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CLL/SLL 指南
目录
CLL/SLL的疗效定义（CSLL-E）
CSLL-E,1/2
英文版
中文版
CSLL-E,2/2
英文版
中文版
脚注：
a.Hallek M, Cheson B, Catovsky D, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood 2018;131:2745-2760.
b.在淋巴结尺寸或脏器肿大缩小、或者血红蛋白/血小板增加情况下发生的孤立进展性淋巴细胞增多不能认为是疾病进展。
c.总计≤6个淋巴结（在临床试验中通过CT扫描和体格检查进行评估，或在一般实践中通过体格检查进行评估）。
d.如果脾脏尺寸<13 cm，则认为脾脏大小正常。对于正常肝脏的大小，尚未确立明确的国际共识；因此，在临床试验中应通过影像学检查和手工触诊来评估肝脏大小，并根据研究方案中使用的定义进行记录。
e.Kovacs G, Robrecht S, Fink AM, et al. Minimal residual disease assessment improves prediction of outcome in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) who achieve partial response: Comprehensive analysis of rwo phase III studies of the German CLL Study Group. J Clin Oncol 2016;34:3758-3765.
f.Thompson PA, Peterson CB, Strati P, et al. Serial minimal residual disease (MRD) monitoring during first-line FCR treatment for CLL may direct individualized therapeutic strategies. Leukemia 2018;32:2388-2398.
g.Molica S, Giannarelli D, Montserrat E. Minimal residual disease and survival outcomes in patients with chronic lymphocytic leukemia: A systematic review and meta-analysis. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2019;19:423-430.
h.Rawstron AC, Bottcher S, Letestu R, et al. Improving efficiency and sensitivity: European Research Initiative in CLL (ERIC) update on the international harmonised approach for flow cytometric residual disease monitoring in CLL. Leukemia 2013;27:142-149.
i.Rawstron AC, Fazi C, Agathangelidis A, et al. A complementary role of multiparameter flow cytometry and high-throughput sequencing for minimal residual disease detection in chronic lymphocytic leukemia: an European Research Initiative on CLL study. Leukemia 2016;30:929-936.
j.Logan AC, Gao H, Wang C, et al. High-throughput VDJ sequencing for quantification of minimal residual disease in chronic lymphocytic leukemia and immune reconstitution assessment. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:21194-21199.
k.Aw A, Kim HT, Fernandes SM, et al. Minimal residual disease detected by immunoglobulin sequencing predicts CLL relapse more effectively than flow cytometry. Leuk Lymphoma 2018;59:1986-1989.
使用小分子抑制剂的特别注意事项1（CSLL-F）
CSLL-F,1/5
ACALABRUTINIB（阿卡替尼）
英文版
中文版
ACALABRUTINIB
剂量
●acalabrutinib的推荐剂量为100 mg PO BID，持续给药直至疾病进展或发生需要减少剂量或停止治疗的副作用。
淋巴细胞增多
●使用acalabrutinib治疗早期预计会出现淋巴细胞增多症，这不是进展的标志，而是药物的靶向效应。另外，正在口服acalabrutinib的患者停药后可能有小的淋巴结或淋巴细胞增多症反跳。在这种情况下，重新启用治疗通常是有效的。
毒性
●初始试验中未发生≥3级的出血事件，后续研究中有低频率的≥3级出血事件发生。在3％和2％的患者中分别观察到≥3级的高血压和心房颤动。监测心房颤动/高血压并酌情进行处理。
●Acalabrutinib可能会增加正在接受抗血小板或抗凝治疗的患者发生出血的风险。acalabrutinib临床试验的入组对象排除正在接受华法林治疗的患者。应监测患者的出血征象。根据手术类型和出血风险考虑在术前和术后3天暂停acalabrutinib的获益-风险。
●在acalabrutinib治疗早期常观察到头痛，并且经常需要1-2个月以上的治疗时间去解决头痛问题。头痛通常可以用镇痛药（如对乙酰氨基酚和咖啡因补充剂）来控制。
耐药
●Acalabrutinib对携带BTK C481S突变的CLL细胞没有活性，不应用于在肿瘤细胞中存在这种突变的依鲁替尼难治性疾病的患者。
与CYP3A抑制剂和诱导剂联合使用
●避免与强CYP3A抑制剂或诱导剂同时给药。
●如果与强CYP3A抑制剂联用，应短期使用，并在使用抑制剂期间中断使用acalabrutinib。
●如果与中效CYP3A抑制剂同步使用，将acalabrutinib剂量减少至100 mg Qd。
●如果无法避免与强CYP3A诱导剂同步使用，将acalabrutinib剂量增加至200 mg Bid。
与减少胃酸的药物联合使用
●避免与质子泵抑制剂联合用药。交错给予H2-受体拮抗剂和抗酸剂。
脚注：
1.完整处方信息和不良反应监测请参考包装说明书，可在“www.fda.gov”获取。
CSLL-F,2/5
DUVELISIB
英文版
中文版
DUVELISIB
剂量
●按建议的处方量，duvelisib的推荐剂量为25mg口服、每天两次。
淋巴细胞增多
●开始duvelisib给药后，预计大多数患者会有淋巴细胞绝对值短暂升高，这并不意味疾病进展。孤立淋巴细胞增多在duvelisib治疗的最初几周开始发生，治疗期间 可能持续数周。
毒性
●肝毒性：监测治疗之前和治疗期间的肝功能。ALT/AST > 5×ULN（正常上限）时中断给药，如第一次发生，则消退后以相同剂量（25 mg每天两次）恢复给药，此 后发生时减少剂量（15 mg每天两次）恢复给药。 如果ALT/AST > 20×ULN， 则停用duvelisib。
●腹泻或结肠炎：监测是否出现重度腹泻或结肠炎。酌情使用止泻药开始支持疗 法。在严重腹泻或结肠炎的情况下，中断duvelisib直至消退，然后减少剂量（15mg，每天两次）恢复给药，或停用duvelisib。严重腹泻和结肠炎可使用肠溶作用类固醇（例如布地奈德）或全身性类固醇控制。
●无疑似感染原因的肺炎：2级肺炎时，中断duvelisib并给予全身性类固醇治疗。肺炎恢复至0级或1级，则可减少duvelisib 剂量（15mg，每天两次）恢复给 药。非传染性肺炎复发，或患者对类固醇治疗无反应，或严重（3级）或危及生命的肺炎时，则停用duvelisib。
●皮肤反应：密切监测并开始使用润肤剂、抗组胺药（用于瘙痒症）或外用类 固醇等支持治疗。如果出现严重皮肤反应，则中断duvelisib直至消退，并开始使用润肤剂、抗组胺药（用于瘙痒症）或外用类固醇等支持治疗。减少剂量（15 mg，每天两次）恢复给药。如果严重皮肤反应无改善、恶化或复发，则停 用 duvelisib。
●感染：在治疗期间推荐用磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶或类似药物预防PJP，直至绝对CD4+ T细胞计数>200 cells/ul。
●CMV再激活：考虑预防性使用抗病毒药物以预防 CMV 感染，包括 CMV 再激活。请参见 CSLL-C。
与CYP3A抑制剂和诱导剂联合使用
●避免与强CYP3A诱导剂同时给药。
●如果与强CYP3A4抑制剂联用，应更加密切地监测duvelisib毒性的迹象。当与强CYP3A4抑制剂联合使用时，将duvelisib剂量减少至15 mg Bid。
●当与敏感的CYP3A底物联合使用时，监测duvelisib毒性的迹象。
脚注：
1.完整处方信息和不良反应监测请参考包装说明书，可在“www.fda.gov”获取。
CSLL-F,3/5
依鲁替尼
英文版
中文版
依鲁替尼
剂量
●依鲁替尼的推荐剂量为 420 mg 口服 Qd，连续口服直至出现疾病进展。
淋巴细胞增多
●开始依鲁替尼用药后，预计在大多数患者中会出现绝对淋巴细胞计数短暂升高，这并不意味疾病进展。单独的淋巴细胞增多开始发生在依鲁替尼治疗的最初几周，并可能在治疗过程中持续数周。
毒性
●在6%使用依鲁替尼的患者中观察到> 2级的出血事件；其机制尚不清楚。对需要抗血小板或抗凝治疗的患者，要考虑依鲁替尼在的获益-风险。临床试验排除同步使用华法林的患者。依鲁替尼在小型外科手术前后应暂停3天，在大外科手术前后应暂停7天。依鲁替尼不应与法华林同时给药。
●有报道在6%-9%的患者中新发房颤，与依鲁替尼用药相关。
►考虑用非华法林药物抗凝
►仔细监测
►如果无法控制，考虑转换为其它治疗
►如果换成 venetoclax，考虑评估TLS风险（见CSLL-G）。
●与依鲁替尼相关的高血压不常被作为停药的依据报道，应根据酌情用降压药物处理。应仅在高血压无法控制时才停用依鲁替尼。
●已有报道，在接受依鲁替尼治疗的患者中有0.2%的患者出现≥3级的室性快速性心律失常。
►定期监测患者的心律失常。
►对于出现心律失常症状（如心悸、头晕、晕厥、胸痛）或新发呼吸困难的患者，进行心电图检查。
►适当处理心律失常。
►依鲁替尼用于有持续性心律失常的患者时，应权衡获益/风险，并遵循剂量调整指南。
●很少有依鲁替尼治疗开始后早期发生侵袭性真菌感染的报道。目前没有建议进行常规预防。
耐药
●依鲁替尼用药过程中发生疾病进展时，停用依鲁替尼，并尽快切换为下一种治疗，因为依鲁替尼停用后可能会加速疾病进展。无治疗间隔应尽可能短。
●检测BTK和PLCG2突变可能有助于对接受依鲁替尼治疗而疑似疾病进展的患者进行鉴别诊断。单纯的BTK和PLCG2突变状态本身不是改变治疗方法的指征。
与CYP3A抑制剂和诱导剂联合使用
●避免同时使用依鲁替尼与强效或中效CYP3A抑制剂。
►如果与强CYP3A抑制剂联用，应短期使用（例如：抗真菌剂和抗生素用药不超过7天的；如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、克拉霉素、泰利霉素），并在使用抑制剂期间考虑中断使用依鲁替尼。避免长期使用强效CYP3A抑制剂。
►如果必须使用中效CYP3A 抑制剂，则减少依鲁替尼的剂量。
►伴随服用强效或中效CYP3A4抑制剂的患者，应更严密监测与依鲁替尼治疗相关的毒性症状。
●避免同时使用强CYP3A诱导剂（如卡马西平、利福平、苯妥英钠、圣约翰草）。考虑使用CYP3A诱导作用更低的替代药物。
脚注：
1.完整处方信息和不良反应监测请参考包装说明书，可在“www.fda.gov”获取。
CSLL-F,4/5
IDELALISIB
英文版
中文版
IDELALISIB
剂量
●按处方建议，Idelalisib的推荐剂量为150mg PO Bid。
淋巴细胞增多
●Idelalisib开始用药后，预计有大多数患者会出现绝对淋巴细胞计数短暂升高，这并不意味疾病进展。单独的淋巴细胞增多开始发生在Idelalisib 治疗的最初几周，并可能在治疗过程中持续数周。
毒性
●肝毒性：监测治疗之前和治疗期间的肝功能。如果ALT/AST> 5×ULN（正常上限），暂停用药，缓解后可重新减量服用（100 mg PO Bid）。
●腹泻或结肠炎：监测是否出现重度腹泻或结肠炎。如果发生，暂停用药直至缓解，然后减量使用或终止使用Idelalisib。重度腹泻和肠炎可用全身使用类固醇治疗或用非吸收性类固醇治疗。
●肺炎：监测肺部症状和双侧间质性浸润。如果发生，终止使用Idelalisib。
●肠穿孔：如果怀疑肠穿孔，终止使用Idelalisib。
●巨细胞病毒（CMV）再激活：见CSLL-C。
●用磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶或等效药物预防卡氏肺囊虫肺炎（PJP）
与CYP3A抑制剂和诱导剂联合使用
●避免同时使用强效CYP3A抑制剂或诱导剂。
●服用强CYP3A4抑制剂的患者，应更加严密地监测idelalisib毒性症状。
脚注：
1.完整处方信息和不良反应监测请参考包装说明书，可在“www.fda.gov”获取。
CSLL-F,5/5
VENETOCLAX
英文版
中文版
VENETOCLAX
剂量
●venetoclax的推荐剂量为400mg PO Qd，直至疾病进展或出现无法接受的毒性。
●venetoclax的剂量从20 mg/周开始，并在5周内逐渐增加至400 mg PO的目标剂量，以降低发生TLS的风险。2,3基于肿瘤负荷的TLS预防和监测建议，参见CSLL-G。
●对于递增期间已经中断治疗> 1周的患者，考虑从一个较低的剂量重新开始给药，然后继续逐渐增加剂量。
●在肿瘤负荷高而担忧在BTK抑制剂治疗期间或治疗后出现疾病快速进展的亚组患者中，可在密切监测TLS下开始使用venetoclax和加速剂量递增（3周内20-400 mg）。venetoclax的剂量加速递增：在第一周的第1天给予20mg，第一周的第2-3天给予50mg，第一周的第4-7天给予100mg（所有患者均住院），然后门诊给药（除非有顾虑），第二周的第1-7天给予200mg，第三周的第1天以后给药400mg。4,5这种加速给药计划已在少数患者中进行了探索，他们住院并接受了紧密的监测和预防。此外，在继续给予BTK抑制剂的同时开始给予venetoclax并逐渐增加剂量，当venetoclax 剂量达400mg Qd时，可考虑停止使用BTK抑制剂。这些药物可以安全地一起使用。
毒性
●考虑根据标准指南使用中性粒细胞生长因子治疗中性粒细胞减少症。对于持续存在中性粒细胞减少和局限骨髓受CLL侵犯的患者，可能需要减少剂量。
●肾功能损害（CrCl <80 mL/min）会增加TLS的风险。对所有患者进行肿瘤负荷评估，包括CT扫描和血液化学检查（钾、尿酸、磷、钙和肌酐），并在开始使用venetoclax治疗前纠正先前存在的异常。有关推荐的TLS预防和基于肿瘤负荷的监测，请参见CSLL-G。
与CYP3A抑制剂和诱导剂联合使用
●避免同时使用强效CYP3A抑制剂或诱导剂。
脚注：
1.完整处方信息和不良反应监测请参考包装说明书，可在“www.fda.gov”获取。
2.Jones JA, Mato AR, Wierda WG, et al. Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2018;19:65-75.
3.Coutre S, Choi M, Furman RR, et al. Venetoclax for patients with chronic lymphocytic leukemia who progressed during or after idelalisib therapy. Blood 2018;131:1704-1711.
4.Davids M, Jones J, Eradat H, et al. Modified venetoclax dose ramp-up in select high-risk patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) with progression after B-cell receptor pathway inhibitors (BCRi) [abstract]. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia 2017;17:S302.
5.Koenig K, Konstantinou D, Rogers A, et al. Rapid dose escalation of venetoclax in patients with chronic lymphocytic leukemia previously treated with B-cell receptor inhibitor therapy [abstract]. EHA Congress 2018:Abstract PF357.
VENETOCLAX：基于肿瘤负荷的TLS预防和监测建议a（CSLL-G）
英文版
中文版
●在最终确定预防和监测计划前需考虑到患者所有的合并症。
●对于CrCl <80 mL/min且肿瘤负荷中等的患者，考虑按TLS高风险进行管理。
脚注：
a.venetoclax处方信息。可从以下网址获取：
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208573s000lbl.pdf
b.淋巴结大小应通过胸部/腹部/盆腔CT平扫加增强扫描评估。
c.所有不能耐受口服水化的患者都应静脉水化给药。
d.在venetoclax开始给药前2-3天开始给予别嘌呤醇或黄嘌呤氧化酶抑制剂。
e.评估血生化指标（钾、尿酸、磷、钙和肌酐）；实时检查。
f.对于有TLS风险的患者，每次后续递增剂量给药后第6-8和24小时监测血生化指标。
组织学转化（Richter's）和进展
HT-1
诊断
英文版
中文版
脚注：
a.偶尔Ki-67显示增殖率增加，但这不被认为是转化的诊断。
b.CLL中的增殖中心可能表达c-MYC和/或cyclin D1。这不会改变诊断。
c.首先，在一些CLL中的增殖中心扩张或融合在一起（> 20×视野或0.95 mm2）并且显示Ki-67增殖率> 40％或 > 2.4有丝分裂/增殖中心的病例，可诊断为“CLL伴扩张的增殖中心”或“加速期CLL”。其次，当血液中的幼稚淋巴细胞增加（> 10％- <55％）时，可疾病可能进展成“CLL伴幼稚淋巴细胞增加”或“CLL/PLL”。这些结果都不应被视为是转化事件，而应视为CLL进展。B-PLL应保留用于诊断与CLL无关的新发白血病。
d.如果形态学鉴定出RS细胞但背景细胞仍然是CLL的B细胞，则应进行EBV染色（如EBER）。CLL的EBV感染可以产生RS样增殖，但背景细胞仍然是CLL而不是霍奇金淋巴瘤中常见的反应性混合细胞。这些案例不应被视为是Richter转化事件。
e.应进行CLL和组织学转化后组织的IGHV测序以确立克隆关系。
HT-2
检查
英文版
中文版
脚注：
f.有指征进行乙型肝炎病毒检查，因为在治疗期间（即免疫治疗、免疫治疗+化疗、化疗、靶向治疗）存在病毒再激活的风险。不伴风险因素的患者，测定乙型肝炎病毒表面抗原及核心抗体。伴风险因素或既往有乙型肝炎病史的患者应加测 e抗原。如果呈阳性，则测定病毒载量并请消化科医师会诊。
HT-3
临床表现和初始治疗
英文版
中文版
脚注：
g.“加速期CLL”、“CLL伴扩张的增殖中心”（定义见HT-1）不被考虑是Richter转化，但与更具侵袭性的疾病和更差的预后相关[Gine E, et al, Haematologica 2010 Sept;95(9):1526-1533; Ciccone M, et al, Leukemia 2012;26:499-508; WHO 2016].这些病例的最佳管理尚未确立。
h.关于T细胞幼淋巴细胞白血病，请参见NCCN T细胞淋巴瘤指南。
i.Richter转化为DLBCL（克隆相关或克隆状态未知），通常按推荐用于DLBCL的治疗方案进行管理。然而，这些方案通常会导致不良反应。
j.参见治疗方案的参考文献（HT-A）。
k.利妥昔单抗和人透明质酸酶注射液皮下注射可用于已通过静脉途径接受至少一剂全剂量利妥昔单抗产品的患者。
l.Cwynarski K, van Biezen A, de Wreede L, et al. Autologous and allogeneic stem-cell transplantation for transformed chronic lymphocytic leukemia (Richter's syndrome): A retrospective analysis from the chronic lymphocytic leukemia subcommittee of the chronic leukemia working party and lymphoma working party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 2012;30:2211-2217.
m.参见使用小分子抑制剂的特别注意事项（CSLL-F）。
n.专家组形成共识：在化疗难治的Richter转化患者或伴del（17p）/TP53突变的患者中使用这些方案的数据很少；然而，鉴于这些患者可用的选择有限，可考虑采用这些方案。其它数据即将发布。
HT-A
推荐治疗方案的参考文献
END
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