慈铭体检亚运村门诊部 张君华
据世界卫生组织（WHO）估算，2020年全球肝癌新发病例约90.6万例，中国约占45.3%。在中国，肝癌位列第5位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因。中国肝癌患者多有乙肝病毒感染/肝硬化病史，就诊时大多数已为中晚期（70%）。此外，中国人群的肝癌存在生存率低的情况，《柳叶刀-全球健康》杂志发表的一项关于中国癌症患者生存率的17项统计分析显示，中国肝癌患者5年生存率仅为12.1%。肝癌早筛对提高肝癌患者生存率至关重要。
本文结合《中国人群肝癌筛查指南（2022，北京）》等最新发布的肝癌指南，分别从肝癌病因、临床表现、肝癌高危人群、筛查技术及肝癌监测方案等多个角度进行介绍。
肝癌7大类致病病因
肝癌的发生是多因素协同作用，多个癌基因和相关基因参与、多个基因发生突变的结果。根据现有资料，肝癌的致病因素主要包括肝炎病毒、黄曲霉毒素、酒精性肝病与代谢相关脂肪性肝病、饮用水污染、饮酒、遗传以及其他因素（包括营养不良等）。
肝炎病毒通过引起急/慢性肝炎、肝硬化，并在其他促癌因素的协同作用下，最后导致肝癌的发生。乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）是导致肝癌的主要感染性因素。HBV携带者中有10%~25%可发生肝癌。此外，中国现有慢性HCV感染者约1000万人（0.72%）。肝癌合并肝硬化的发生率较高，为80%~90%以上。
黄曲霉毒素：自20世纪60年代发现黄曲霉毒素以来，已一再证实黄曲霉毒素可诱发动物肝癌。中国流行病学研究提示，肝癌高发于湿温地带，尤其是食用玉米和花生（玉米和花生是黄曲霉毒素常见的食物来源）多的地区，这些现象间接支持黄曲霉毒素是肝癌的病因之一。
酒精性肝病与代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）：一项研究显示，单纯酒精性肝硬化、HCV或HBV肝硬化进展为肝癌的风险（以OR值计）分别为4.5（95% CI：1.4~14.8）、15.3（95% CI：4.3~54.4）、12.6（95% CI：2.5~63.1），而具有2个或以上危险因素者（如酒精肝伴有慢性HCV或慢性HBV感染）的风险（以OR值计）高达53.9倍。此外，MAFLD是目前全球常见的肝脏疾病，正在成为肝癌的重要病因。
饮用水污染：流行病学调查发现饮用宅沟水、溏水者的肝癌死亡率明显高于饮用井水者。
饮酒因素：酗酒在非病毒感染的肝癌患者中起着重要的作用。研究发现，每天饮酒折合成酒精大于80 g且持续时间超过10年者，肝癌发生的危险性增加5倍。
遗传因素：流行病学调查发现，肝癌患者较多出现家族肿瘤病史，一个家庭中发生几例肝癌患者的聚集现象也比较常见。
其他因素：其他如营养不良、农药、性激素、肝吸虫、微量元素的缺乏、吸烟等都可能与肝癌的发病有关。
肝癌6类高危人群
肝癌高危人群包括：具有HBV和/或HCV感染、过度饮酒、患有非酒精性脂肪性肝炎、患有其他原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史等人群，尤其是年龄>40岁的男性。对肝癌高危人群的筛查与监测，有助于肝癌的早期发现、早期诊断和早期治疗，是提高肝癌疗效的关键。
肝癌高风险人群推荐监测起始年龄为40岁，74岁或预期寿命＜5年时终止监测。此外，肝硬化患者的肝癌监测起止年龄不限。
出现这些症状，要警惕肝癌的发生！
肝癌起病隐匿，早期常无明显症状，而中晚期肝癌患者临床表现常缺乏特异性，例如仅表现为腹胀、消化不良等消化系统症状，容易被忽略或误诊，对于肝癌高危人群要警惕肝癌的可能。
临床期肝癌（指出现临床症状或体征的肝癌病例）常见的临床表现主要包括：右上腹疼痛，消化道症状如腹胀、食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等，上腹部包块，发热，乏力和消瘦，晚期常出现黄疸、腹水和下肢浮肿等症状。
综合各类标志物，有效应用肝癌筛查技术
综合肝癌筛查的有效性、安全性、可及性等多维度证据，《中国人群肝癌筛查指南（2022，北京）》推荐使用超声检查联合甲胎蛋白（AFP）检测作为筛查肝癌的有效工具。超声联合AFP检测是最广泛采用的肝癌筛查技术；对于筛查异常人群进行进一步诊断，CT与磁共振成像（MRI），特别是增强CT与结合钆塞酸二钠的MRI是首选技术；维生素Ｋ缺乏或拮抗剂2诱导的蛋白质（PIVKA-2）等其他血清标志物可作为补充筛查技术，但尚不能完全替代超声联合AFP检测。
1.腹部超声和血清AFP：技术成熟，作为常规筛查手段被广泛采用。单独使用超声或AFP进行筛查的灵敏度有限，特别是对于早期肿瘤；荟萃分析表明，超声联合AFP进行筛查的灵敏度显著高于单独使用其中一种检测技术。
2. CT和MRI：MRI具有较强的软组织分辨力，现已成为肿瘤早期诊断、术前评价及术后复发等方面的首选检查方法。美国肝病研究学会综合分析8项临床研究显示，在使用钆塞酸二钠增强剂的情况下，MRI对各阶段肝癌的整体筛查灵敏度为87%，特异度可达94%。对于超声和血清AFP筛查异常者，CT和MRI是首选的加强筛查方法，特别是增强CT和结合特异性对比剂的增强MRI扫描。对于长径＞2.0 cm的肿瘤，MRI与CT的灵敏度差异无统计学意义；但MRI结合使用钆塞酸二钠对早期肝癌（单个结节长径＜2.0 cm）的检出率要高于增强CT。
3.补充筛查技术：除AFP外的其他血清标志物同样具有易操作和低损伤的优点，且区分肝癌的能力更强，可作为补充筛查技术。
AFP-L3是AFP岩藻糖基化变异体，主要出现在肝癌患者体内。慢性肝炎和肝硬化患者AFP主要成分为AFP-L1。使用AFP-L3与AFP的比值为指标可排除其他造成AFP上调因素的影响。
此外，多中心研究和荟萃分析显示，PIVKA-2可有效鉴别血清AFP阴性的早期肝癌，可作为AFP的补充检测技术。
日本肝病协会已将AFP-L3和PIVKA-2与AFP并列为肝癌高危人群的常规早筛标志物。
其他肝癌筛查的血清蛋白标志物还包括骨桥蛋白、热休克蛋白90α、血清铁蛋白、α-L-岩藻糖苷酶、热激蛋白等。不过这些分子缺乏肝癌特异度，在其他肿瘤或肝脏疾病状态中也会升高，因此多用作辅助或补充筛查指标。
体循环中新型标志物的液体活检手段与血清AFP比较也体现出更高的灵敏度和特异度，包括微小核糖核酸（miRNA）和循环肿瘤DNA（ctDNA）。
肝癌常用的监测方案
目前肝癌预防需要一般人群筛查与高危人群监测并重。临床上需要监测的肝癌高危人群包括有乙型肝炎、丙型肝炎、肝硬化、慢性肝炎、慢性肝病等患者。
综合肝癌高风险人群监测的有效性、安全性、可及性和经济性等多维度证据，推荐使用超声联合AFP检测作为监测技术，监测间隔12个月，其中对慢性肝病（包括肝硬化、慢性肝炎等）患者推荐监测间隔为6个月。
肝癌监测方案能提高肝癌高风险人群的早期肝癌检出率和生存率，可能会降低肝癌死亡率。基于纳入随机对照试验研究的Meta分析结果显示，与非监测组相比，监测组早期肝癌检出率高于非监测组（RR=2.39，95% CI：1.58~3.61，I2=57.2%）。此外，有Meta分析显示，与非监测组相比，监测组肝癌患者5年生存率高于非监测组（RR=2.76，95% CI：1.37~5.54，I2=28.3%）。
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