美国加州大学旧金山分校的研究人员最近吃惊地在胸腺中发现了完全形成的肠道细胞和皮肤细胞，其中胸腺是一种柠檬大小的器官，位于心脏前方，负责“训练”免疫系统中的T细胞，使得它们不会攻击身体自身的组织。这些通过研究小鼠获得的发现，可能有助于更好地理解是什么导致人类自身免疫问题。
胸腺髓质区域中的细胞具有一种直接的任务：它们经编程后随机地表达身体各种组织特征性的一组蛋白，以便“训练”新生的T细胞，即负责保护身体免受侵入性病原体感染的免疫细胞。如果未成熟的T细胞对这些“友好”的蛋白积极地作出反应，那么胸腺要么清除它们，要么重新训练它们作为能够抑制体内组织炎症的调节性T细胞（Treg）。胸腺中较差的质量控制能够导致自身免疫疾病，如1型糖尿病，多发性硬化症和类风湿性关节炎。
图片来自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0345-2。
如今，在一项新的研究中，加州大学旧金山分校糖尿病中心的研究人员发现胸腺中的被称作赫氏小体（Hassall's corpuscles, 也译作胸腺小体）的微小细胞簇---它的功能在150多年来一直是科学上的一个谜---是由更加复杂的上皮细胞和感觉细胞（类似于皮肤和肠道中的成熟细胞）组成的。特别地，他们发现赫氏小体被簇细胞（tuft cell）包围，其中簇细胞是一种原生于肠道的感觉细胞，这些簇细胞通过位于组成它们的特征性簇状物的指状纤毛表面上的化学检测器感知和检测小鼠肠道中的侵入性寄生虫。相关研究结果于2018年7月18日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Thymic tuft cells promote an IL-4-enriched medulla and shape thymocyte development”。
这项新研究表明这些在胸腺中新发现的感觉细胞在训练小鼠免疫系统发育中起着重要作用，这提示着胸腺簇细胞也可能在人类炎症性肠病等自身免疫问题中发挥作用。论文通信作者Mark Anderson博士说，有趣的是，簇细胞的感觉能力可能会为医学上更广泛地调节胸腺功能提供了机会。
作为一名临床科学家，Anderson花了十多年的时间在实验室研究胸腺的免疫培训功能，以便开发出治疗1型糖尿病等自身免疫疾病的新方法。他的团队之前已证实一种被称作AIRE的基因负责让胸腺髓质区域中的细胞随机地产生它们的少量“自身”蛋白来测试新生的T细胞的自身免疫倾向。
Anderson说，“胸腺有一个挑战性的问题需要解决，而且它以一种非常优雅的方式解决了。”
在这项新的研究中，Anderson团队有兴趣了解是否可能有多种类型的胸腺细胞参与T细胞训练。通过加州大学旧金山分校免疫学家Richard Locksley博士合作，这些研究人员开发出一种新技术，用于追踪成千上万个AIRE表达细胞的遗传发育，令他们吃惊的是，他们发现了两个一直关闭AIRE并开始表达两个不同的遗传程序的细胞亚群。其中的一个细胞亚群似乎分化成上皮细胞，类似于形成皮肤外层的细胞，另一个细胞亚群开始表达一种位于肠道中的被称作簇细胞的感觉细胞的标志物。
Anderson说，“Locksley和我在三年前观察到这种结果时，我们就感到非常吃惊。与胸腺中典型的训练免疫系统发育的细胞不同的是，我们在这项研究中观察到的簇细胞具有与在肠道中的‘真正的’簇细胞相同的物理特征。它们甚至具有簇状物！”
这些研究人员在成像实验中证实这些皮肤样细胞和簇细胞聚集在一起形成赫氏小体。尽管这些胸腺簇细胞看起来就像肠道中的簇细胞一样，但是分子分析结果表明它们表达将“自身”分子呈现给T细胞所需的特定蛋白，这表明它们可能在胸腺的免疫训练中起作用。
为了测试这些胸腺簇细胞对健康免疫反应的功能重要性，这些研究人员对一组小鼠进行基因改造使得它们缺乏所有的簇细胞，然后将这些小鼠的胸腺移植到缺乏胸腺的所谓“裸鼠（nude mice）”中。这些移植的胸腺首先会开始训练这些裸鼠中的T细胞，但是因缺乏胸腺簇细胞提供的益处，这些研究人员能够很容易地刺激这些T细胞对裸鼠肠道中的天然簇细胞产生自身免疫反应。
这项优雅的实验证实胸腺簇细胞在阻止肠道中的自身免疫反应方面起着关键作用，但是还需开展进一步的实验来精确地阐明它们如何训练T细胞。Anderson说，“鉴于皮肤和肠道是身体直接暴露于外界的两个地方，我们猜测赫氏小体和周围的簇细胞可能提供第二道训练，这基本上模拟了让这些T细胞成熟的关键环境来测试它们如何自身抗原作出反应。”
在另一项新的研究中，Locksley团队展示了小鼠肠道中的簇细胞如何利用我们的味蕾用来检测甜味和苦味的相同分子通路来感知寄生性原虫，其中这种分子通路依赖于一种被称作TRPM5的分子。有趣的是，胸腺簇细胞也依赖于TRPM5，这提示着它们也通过一种类似于味道检测的通路积极地对分子线索作出反应。相关研究结果发表在2018年7月12日的Cell期刊上，论文标题为“A Metabolite-Triggered Tuft Cell-ILC2 Circuit Drives Small Intestinal Remodeling”。
Anderson想知道胸腺簇细胞是否可能发挥着比免疫训练更广泛的作用，而且这很可能是利用它们的感觉能力来检测关于免疫系统总体状态的血源性信号并相应地调整胸腺产生的T细胞类型加以实现的。Anderson推测，这提高了通过医学干预改变胸腺功能的诱人可能性。
Anderson说，“控制胸腺可能是对各种疾病中的免疫系统进行重编程的关键。”他指出人们有可能刺激胸腺产生新的T细胞来抑制有患上糖尿病风险的患者体内的不想要的免疫反应，阻止移植器官遭受的免疫排斥，甚至产生经过训练后攻击特定癌症类型的定制T细胞。尽管迄今为止仍未清楚如何在治疗上改变胸腺簇细胞中的信号转导，但Anderson实验室和Locksley实验室当前正在研究这些重要的后续步骤。
参考资料：Thymic tuft cells play key role in preventing autoimmunity, mouse experiments show
Corey N. Miller, Irina Proekt, Jakob von Moltke et al. Thymic tuft cells promote an IL-4-enriched medulla and shape thymocyte development. Nature, Published online: 18 July 2018, doi:10.1038/s41586-018-0345
Christoph Schneider, Claire E. O’Leary, Jakob von Moltke et al. A Metabolite-Triggered Tuft Cell-ILC2 Circuit Drives Small Intestinal Remodeling. Cell, 12 July 2018, 174(2):271–284, doi:10.1016/j.cell.2018.05.014
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