 Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60733-3. Epub 2013 |
【编译稿】
在2013年9月的Lancet杂志中，来自德国慕尼黑工业大学的Leucht S等人分享了自己宝贵的研究成果，他们根据药物疗效、全因退出率的风险、主要不良反应等，对各种抗精神病药进行了等级划分。
研究者检索了2012年9月1日前发表的随机双盲对照试验。排除了以阴性症状为主、共病躯体疾病、难治性精神分裂症和稳定期精神分裂症的有关研究，共筛选出212项符合要求的试验，受试者43049例，涵盖了15种抗精神病药物，研究者对这些试验进行了贝叶斯Meta分析（Bayesian-framework, multiple-treatments meta-analysis）。
研究结果显示15种抗精神病药都比安慰剂明显有效，根据标准差（SD），疗效排序依次是氯氮平（0.88）、氨磺必利（0.66）、奥氮平（0.59）、利培酮（0.56）、帕利哌酮（0.50）、佐替平（0.49）、氟哌啶醇（0.45）、喹硫平（0.44）、阿立哌唑（0.43）、舍吲哚（0.39）、齐拉西酮（0.39）、氯丙嗪（0.38）、阿塞那平（0.38）、鲁拉西酮（0.33）、伊潘立酮（0.33）。
从OR（比值比）来看，与安慰剂相比，在全因退出率上，表现最好和最差的药物分别是氨磺必利（0.43）和氟哌啶醇（0.80）；在锥体外系反应上，表现最好和最差的药物分别是氯氮平（0.30）和氟哌啶醇（4.76）；在困倦副作用上，表现最好和最差的药物分别是从氨磺必利（1.42）和氯氮平（8.82）。
从 SD 来看，与安慰剂相比，在体重增加上，表现最好和最差的药物分别是氟哌啶醇（-0.09）和奥氮平（-0.74）； 在催乳素增加上，表现最好和最差的药物分别是阿立哌唑（0.22）和帕利哌酮（-1.30）；在QTc延长上，表现最好和最差的药物分别是鲁拉西酮（0.10）和舍吲哚（-0.90）。
从以上结果可以看出，抗精神病药在不良反应方面存在明显的差异，在疗效方面有微小而明确的差异。这一研究结果挑战了对一代和二代抗精神病药的直接分类，各种药物在不同方面的等级差异有助于医生根据患者的具体情况进行个体化用药。
| 盛建华 主任医师 上海市精神卫生中心临床四科主任 |
传统的头对头荟萃分析不能对现有药物的疗效作出清晰的等级划分，这导致了一个错误的观点即“除氯氮平外，其他药物的疗效都是相似的”。许多国家的治疗指南中将抗精神病药物分为第一代抗精神病药物（FGAs）和第二代抗精神病药物（SGAs）。SGAs由于较FGAs 作用谱广而且总体不良反应轻，除氯氮平被推荐用于难治性患者的治疗外，SGAs已被公认为精神分裂症的一线治疗用药。但在临床实践中，医生在面对精神分裂症患者选择具体药物时，以往这些循证证据和指南所能提供的指导显然是不能令人满意的。
这篇论文对212项研究，15种抗精神病药进行了荟萃分析，在疗效、可接受性和常见不良反应等方面给出了清晰的等级划分。其中许多结论对临床实践具有指导价值，具体为：
1、疗效：虽然各药物间的疗效差异较小，但抗精神病药与安慰剂的疗效差异也仅是中等程度，故各药物间的疗效等级划分可能体现在临床实际中会有实质性的差异。分析结果显示，氯氮平疗效最佳，紧随其后的有氨磺必利、奥氮平和利培酮；除外帕利哌酮和佐替平，此四种药物的疗效较其余药物有显著优势。
2、全因退出率：该指标用于反应药物的可接受度。除了佐替平，所有药物均优于安慰剂。氨磺必利、氯氮平、奥氮平、帕利哌酮和利培酮优于其他药物。从中我们可以看出，虽然可接受度受疗效、不良反应以及其他一些因素的影响，但影响最大的因素还是疗效，疗效突出的药物往往有好的可接受度。
3、不良反应：①体重增加：除氟哌啶醇、齐拉西酮和鲁拉西酮外，与安慰剂相比较，其余药物都会引起体重的增加。奥氮平对体重影响最为明显，显著大于大多数其余药物，其次是佐替平。考虑到代谢综合征对病人健康的不利影响，奥氮平继续作为一线用药，并不妥当。②锥体外系反应（EPS）：与安慰剂相比较，氯氮平、舍吲哚、喹硫平、奥氮平、阿立哌唑、伊潘立酮、氨磺必利和阿塞那平并不引起过多的EPS。氟哌啶醇的影响最大，显著大于除了佐替平和氯丙嗪以外的其他药物。③催乳素升高：与安慰剂相比较，阿立哌唑、喹硫平、阿塞那平、氯丙嗪和伊潘立酮并不引起催乳素的增高。帕利哌酮和利培酮的影响最大，较其他药物显著。④ QT间期延长：与安慰剂相比较，鲁拉西酮、阿立哌唑、帕利哌酮和阿塞那平并不引起QT间期延长，影响最大的药物是舍吲哚，其次是氨磺必利，齐拉西酮的影响并没有我们想象的那么严重。⑤镇静作用：与安慰剂相比较，氨磺必利、帕利哌酮和舍吲哚和伊潘立酮并不引起过度镇静，影响大的药物有氯氮平、佐替平和氯丙嗪。
可以看出，该荟萃分析包含的信息极其丰富，能够帮助临床医生根据患者的不同情况选择合适的抗精神病药；同时，也为精神医学领域的政策制定者和临床治疗指南的修订提供详实的循证依据。
| 江开达 上海交通大学医学院教授、博士生导师 上海市精神卫生中心主任医师 |
2003年，Archives of General Psychiatry杂志上发表了一篇题为《新型抗精神病药物疗效的荟萃分析》的文章，主要比较了第二代抗精神病药物与第一代抗精神病药物的疗效。2009年，Lancet杂志再次发表了《第二代与第一代抗精神病药物治疗精神分裂症的比较》的文章。这两篇荟萃分析都发现，在第二代抗精神病药物中，氯氮平、氨磺必利、奥氮平以及利培酮这四种药物的总体疗效都优于第一代抗精神病药物。但是这种成对的Meta分析不能对精神分裂症治疗的有效性和耐受性进行明确的分层，因为许多抗精神病药未进行头对头的研究，而且这些分析不能整合几种不同的评定量表的评分值，就不能得出不同的抗精神病药物之间疗效优劣的排序，所以在精神分裂症的治疗中有关首选药物存在着很大的争议，所以有必要整合现有的证据，以获得不同抗精神病药物疗效、各种原因中断治疗率（全因停药率）和主要不良反应的优劣排序。
而这篇文章发表于2013年的Lancet杂志上，对15种抗精神病药的疗效和耐受性进行了荟萃分析。结果发现15种抗精神病药疗效都优于安慰剂，其中氯氮平、氨磺必利、奥氮平、利培酮的疗效列为前四位，而鲁拉西酮及伊潘立酮的疗效差。各种原因导致药物中断治疗率最低的是氨磺必利，最高的是氟哌啶醇。不良反应的比较发现锥体外系最少的氯氮平，最大的是氟哌啶醇；体重增加最明显的是奥氮平，最小的是氟哌啶醇；泌乳素增高最小的是阿立哌唑，最大的是帕利哌酮；QTc延长最小的是鲁拉西酮，最大的是舍吲哚；镇静作用最少的是氨磺必利，最大的是氯氮平。
这些结果都具有重要的临床意义，特别是它未按照过去将抗精神病药物分为第一代和第二代的分组方法，该项研究对于药物的不同方面进行多层次的分析，能帮助临床医生根据不同患者的具体情况来选择适当的药物，为实现个体化治疗提供了一定的循证医学的证据。该研究的结果亦可为精神卫生政策制定者提供重要的参考依据，也为各国和各地区制定精神分裂症指南提供了有价值的临床证据。
作者去除了所有安慰剂的对照，研究结果也未发生改变，疗效最好的四种抗精神病药是最先研发的，这可能提示了研究群体改变了队列的效应。本研究还发现在去除安慰剂组、氟哌啶醇组或剂量、撤药率、双盲、厂商赞助、研究时间、以及发表时间等作出回归性分析及敏感性分析后，关于疗效的结论并无明显变化。抗精神病药之间的不良反应差异明显，但疗效差异不大。
该项研究的结果不能推广应用到年轻的精神分裂症患者、以阴性症状为主的患者、难治性患者以及稳定期的患者。另外，该项研究是一项短期研究。不论如何，了解各种药物在急性期治疗的疗效和耐受性，对于一个临床医生而言是具有重要意义的。
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