患者 24 小时的痰重量变化值
大环内酯抗生素如乙琥红霉素或可改善非囊性纤维化支气管扩张患者 (CF) 的临床结局，然而，治疗引起的大环内酯抗生素药物抵抗性的风险尚未明确。日前，澳大利亚女王公园医院的 David J. Serisier 博士等人的研究显示，对于非囊性纤维化支气管扩张患者人群，与安慰剂相比，连续 12 个月使用乙琥红霉素可引起肺症状加重的中度减少，大环内酯抗生素类药物抵抗性发生率也有所增加。论文发表于 2013 年 3 月份最新一期的 JAMA 杂志在线版。
这一研究旨在评估低剂量乙琥红霉素治疗 12 个月，对于有频发肺症状加重病史的非囊性纤维化支气管扩张患者的临床有效性和抗菌剂抵抗性代价。这一为期 12 个月随机双盲、安慰剂对照乙琥红霉素试验纳入了当前不吸烟成人非囊性纤维化支气管扩张患者，受试者此前 2 年或更长时间内有感染性加重病史。研究在澳大利亚教学医院完成，时间为 2008 年 10 月至 2011 年 12 月份。试验受试者由其它中心的呼吸科医生和公共广告予以补充。患者分别接受红霉素丁二酸乙酯 (400 mg) 或安慰剂治疗。
试验主要终点为治疗方案明确的肺症状加重 (PDPEs) 平均每年每人发生率，次要结局包括口咽链球菌相关的大环内酯抵抗性和肺功能。
结果显示，共有 679 例患者入选，其中 117 例被随机分组（58 例接受安慰剂对照治疗，59 例乙琥红霉素治疗），有 107 (91.5%)例患者完成研究。研究发现，乙琥红霉素显著性减少了总 PDPEs（均值，1.29 [95% CI, 0.93-1.65] vs 1.97 [95% CI, 1.45-2.48]每年每患者，发生率 [IRR], 0.57 [95% CI, 0.42-0.77]; P = .003）以及基线绿脓假单胞菌气管感染的预设亚组 PDPEs 发生率（平均差，1.32 [95% CI, 0.19-2.46]; P = .02）。研究观察到，与安慰剂组相比，乙琥红霉素减少 24 小时痰产生（平均差异，4.3 g [四分位差[IQR], 1 to 7.8], P = .01）并改善了肺功能衰竭（应用支气管扩张剂后第一秒用力呼气容积(FEV1)/ 用力呼气量(FVC) 的平均绝对差值 2.2% [95% CI, 0.1% to 4.3%]; P = .04）。乙琥红霉素增加了口咽链球菌大环内酯抵抗性产生的比例（平均差值，27.7% [IQR, 0.04% to 41.1%] vs 0.04% [IQR, ?1.6% to 1.5%]; 差值, 25.5% [IQR,15.0% to 33.7%]; P < .001）
研究人员由此得出结论，对于非囊性纤维化支气管扩张患者人群，与安慰剂相比，连续 12 个月使用乙琥红霉素可引起肺症状加重的中度减少，大环内酯抗生素类药物抵抗性发生率也有所增加。
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两项随机对照研究 (BLESS 和 BAT) 显示，非囊性纤维化支气管扩张患者使用小剂量大环内酯类抗生素 12 个月可显著减少肺部症状加重。然而，研究者警告道，抗生素耐药问题可能会影响这种方法在临床实践中的应用。
BLESS 研究（支气管扩张和低剂量大环内酯类抗生素研究）结果显示，红霉素组每例患者每年的肺部症状加重的年平均发生率为 1.29，而安慰剂组为 1.97(P=0.003)。BAT 研究（支气管扩张和长期阿奇霉素治疗）结果显示，阿奇霉素治疗组患者 1 年后加重的中位数量为 0 例，与之相比，安慰剂组患者有 2 例（P<0.001）(JAMA 2013;309:1251-9).
两项试验与去年发表的 EMBRACE 试验结果一致 (Lancet 2012;380:660-77)，它显示与安慰剂组相比，500 mg 剂量的阿齐红霉素治疗 6 个月可减少肺部症状加重，与这些患者在此前的一年中至少发生过一次加重。
BLESS 和 BAT 试验结果为大内环酯长期维持治疗支气管扩张的获益提供了强有力的支持，J. Stuart Elborn 和 Michael Tunney 博士在随刊术语中说 (JAMA 2013;309:1295-6)。“由于缺乏支气管扩张的治疗证据，这些研究结果以及近来发表的 EMBRACE 试验受到关注，因为他们为支气管扩张的有效治疗提供了证据基础”，英国女王大学的评论者这样写道。
支气管扩张的特征为气管增宽——特别是小气管和近端中等大小支气管粘膜增厚，以及支气管炎症。患者大多具有顽固性慢性咳嗽和痰、肺功能损伤、以及感染引起的加重等表征。
BLESS 研究是一项在澳大利亚进行的单中心研究，纳入 117 例过去 1 年内具有≥2 次感染性加重史的门诊患者。患者接受 2 次 /d 红霉素 (400 mg) 或安慰剂治疗。红霉素组和安慰剂组患者的平均年龄分别为 61.1 岁和 63.5 岁。
红霉素治疗使年平均加重发生率相对降低 43%。在铜绿假单胞菌呼吸道感染亚组患者中也观察到加重发生率显著降低。此外，澳大利亚南布里斯班 Mater 成人医院的 David Serisier 博士及其同事说，红霉素可减少 24 h 痰量和改善肺功能。
BAT 研究由荷兰阿尔克马尔医疗中心的 Josje Altenburg 博士及其同事在 14 个荷兰医院进行，纳入 83 例过去 1 年内具有 3 次或 3 次以上呼吸道感染史的门诊患者。患者随机接受 250 mg/d 阿奇霉素或安慰剂治疗。阿奇霉素组和安慰剂组患者的平均年龄分别为 59.9 岁和 64.6 岁。
结果显示，阿奇霉素组患者在研究期间发生至少 1 次加重的风险显著低于安慰剂组 [46.5% vs. 80%，风险比 (HR)=0.29]。荷兰阿尔克马尔医疗中心的 Josje Altenburg 博士评论说，为维持临床稳定，需接受阿奇霉素治疗的患者数量为 3.0。与安慰剂相比，阿奇霉素治疗还可改善肺功能。
长期使用这些抗生素治疗的问题在于可能产生大环内酯类耐药。Altenburg 博士及其同事报道，在 BAT 研究中，阿奇霉素组和安慰剂组的大环内酯类耐药发生率分别为 88% 和 26%。在 BLESS 研究中，Serisier 博士及其共同作者观察到，红霉素组大环内酯类耐药口咽部链球菌比例增加，中位增加 27.7%，而安慰剂为 0.04%(P＜0.001)。
Serisier 博士及其同事承认，“大环内酯治疗引起的细菌抵抗性要求临床实践中须谨慎应用这一疗法。”他们补充说，抵抗性形成的潜在风险可能会阻止大环内酯药物的广泛使用。“支气管扩张患者长期大环内酯治疗的获益会被大环内酯抗生素类和气管微生物群其他抗生素类抵抗性产生的可能性所抵消，” Elborn 和 Tunney 博士在他们的随刊术语中这样表示。
“进一步的长期研究是必要的，以明确大环内酯药物长期维持治疗，气管微生物群和抵抗性产生以及支气管扩张患者的临床效应之间的关联。”他们注意到。
BLESS 研究获 Mater 成人呼吸研究信托基金资助。Serisier 博士声明从阿斯利康等公司获得酬金、演讲费或差旅费。BAT 研究获荷兰 Foreest 医学院和葛兰素史克资助。硫唑嘌呤片剂由荷兰梯瓦公司提供。Altenburg 博士声明无经济利益冲突。
随刊述评：大环内酯类抗生素疗效和耐药并存
英国贝尔法斯特女王大学的 J. Stuart Elborn 博士和 Michael Tunney 博士指出，这两项研究表明，长期大环内酯类维持治疗对支气管扩张患者有益。不过，两项研究中的大环内酯类耐药率均较高，当然，在长期应用其他抗生素时也会出现这一耐药率高的问题。因此，在进行长期抗生素治疗时，需权衡其获益和风险 (JAMA 2013;309:1295-6)。
这两项研究探讨的都是已知的致病菌，如共生口咽部链球菌 (BLESS 研究) 及流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎链球菌(BAT 研究)。而我们知道在这些患者的痰液中还存在其他多种细菌，其他细菌的耐药问题也需要进一步研究。
这两项研究未采用定量培养来确定痰液总细菌负荷或各种细菌密度的降低是否与加重频率的减少相关，因此作用机制尚不清楚。虽然这些研究表明红霉素和阿奇霉素可降低肺部加重发生率和改善肺功能，但由于耐药问题的存在，可能难以将这些研究结果外推至更广泛的临床人群，并且要确定哪些患者可从长期大环内酯类抗生素治疗中得到最大益处也有难度。未来需开展进一步长期研究，以更好地确定支气管扩张患者中大环内酯类维持治疗、呼吸道微生物组 (microbiome) 和耐药基因组 (resistome) 及临床疗效之间的关系。
编辑： 栋梁
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