近年来,复发型多发性硬化(multiple sclerosis,MS)的治疗在快速改变,新兴的口服药物和肠外治疗正在研发和发展,其中特立氟胺作为新颖的改变疾病进程的药物,显示出较好的临床效果和安全性。本篇综述旨在阐明特立氟胺在 MS 治疗中的作用,讨论了药物特性、临床试验、安全性和耐受性。
作用机制
来氟米特自 1998 年以来被美国 FDA 批准用于治疗类风湿性关节炎。特立氟胺是原型药物来氟米特的活性代谢物,来氟米特口服消化后可快速、几乎全部转化为特立氟胺。目前特立氟胺已成为 MS 治疗的焦点。
图 1. 来氟米特和特立氟胺的化学结构
特立氟胺治疗 MS 的确切机制尚未完全厘清,主要作为二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotate-dehydrogenase,DHODH)的抑制剂;而 DHODH 是细胞(如 T 和 B 淋巴细胞)快速增值时,嘧啶重新合成的一个关键线粒体酶。
因此,特立氟胺可减少对自身抗原的炎症反应。值得注意的是,该通路的阻滞并不影响细胞增值的自我平衡或造血细胞系的静止状态,因为还存在一个独立于 DHODH 的 “补救途径”。
除了参与 DNA 和 RNA 的合成,嘧啶还在许多细胞功能发挥作用,譬如参与磷脂合成、蛋白和脂质糖基化、DNA 双链修复,因此可引起多种下游的免疫调节效应(图 2)。
图 2. 特立氟胺的作用机制。
除了抑制 DHODH 之外,特立氟胺还可抑制蛋白酪氨酸激酶和环氧化酶 -2,这些作用亦参与对 MS 的免疫调节。体外研究显示,在特立氟胺参与下,嘧啶的外源性重构将恢复免疫细胞的增殖,但诸如细胞表面分子的表达、细胞因子的产生和细胞迁移等其它细胞功能仍然受到损害。这些结果提示,特立氟胺对快速增殖的细胞具有除抑制嘧啶合成之外的免疫作用。
药代动力学
特立氟胺的口服生物利用度为 100%,血浆峰值出现在口服后的 1~2 小时之内。饮食、年龄、性别或肝功能损害都不会影响特立氟胺的药代动力学特性,但与食物同时消化可影响此药最初的吸收。
特立氟胺在血浆中几乎完成与蛋白结合(>99%);在剂量为 5-25 mg/ 天时,药代动力呈线性,平均血浆半衰期为 10~18 天,在 20 周内达到稳态水平。特立氟胺通过膀胱和肾被清除,洗脱时采用活性炭和考来烯胺有助于清除。
II 期临床试验
在 II 期“概念性验证”的临床试验中,特立氟胺是首个对 MS 有效的药物。该试验为多中心、随机、安慰剂对照、双盲,纳入了 179 名复发型 MS 患者(复发 - 缓解型 MS 或进展型 MS 伴叠加复发)。纳入标准为 18~65 岁,扩展残疾状况量表(EDSS )≤6.0 分,过去 3 年内出现两次复发且其中一次复发发生于入组 1 年之前。
患者被随机分至三个研究组其中之一:安慰剂组、特立氟胺 7 mg/ 天组和特立氟胺 14 mg/ 天组。整个治疗总计持续 36 周,每 6 周进行 MRI 检查。主要结局为 MRI 联合孤立活动病灶(combined unique active lesions,CUALs)、钆增强 T1 像上新出现 / 持续性病灶、或新出现 / 扩大的 T2 像高密度病灶的平均数目。次要终点结局为疾病活动性的 MRI 测量和临床测量,包括复发的频率和残疾的进展。
与安慰剂组相比,两种剂量的特立氟胺均显示出 MRI 活性显著下降,包括 CUALs、钆增强 T1 病灶和新出现 / 扩大的 T2 病灶更少。特别是整个研究期间,每次 MRI 扫描 CUALs 的中位数在安慰剂组、特立氟胺 7 mg/ 天组和特立氟胺 14 mg/ 天组分别为 0.5 、0.2 和 0.3。主要终点的治疗效应早在 6 周时即可见,12 周时达到统计学差异,并在整个研究期间维持。
尽管无统计学效力,但该研究显示了一个趋势,大剂量特立氟胺组与安慰剂组相比,更能维持患者的无复发状态。两个特立氟胺治疗组的年复发率(Annualized relapse rates ,ARR)低于安慰剂组,但无显著性差异。此外,与基线值相比,大剂量特立氟胺组 EDSS 增高的分数显著低于安慰剂组,相对危险度下降了 69%。
这项特立氟胺 II 期临床试验的开放性扩展研究正在进行之中,该项期中分析纳入 147 名患者,平均随访了 7.1 年,最长随访了 8.5 年。之前纳入特立氟胺组(7 或 14 mg)的患者继续原治疗,而之前纳入安慰剂组的患者改分至任一特立氟胺治疗组。主要目标是评估特立氟胺对复发型 MS 患者的长期安全性,次要目标是评估该药的长期疗效。
结果发现,特立氟胺具有较好的安全性和耐受性、临床疗效较长,受试群体的 ARR 较低,残疾进展较小。此外,MRI 测量的指标显示出剂量依赖的获益,包括 T2 像的疾病程度、脑容量、新发 / 扩大的 T2 病灶、新发的活动性病灶。
总之,该项 II 期临床试验显示出特立氟胺的临床和影像学受益可长期维持。到目前为止,该研究在 MS 对因治疗口服药物中随访时间最长,该试验的长期扩展性研究仍在进行。
目前还有两项 II 期研究评估特立氟胺作为一线注射性对因治疗的辅助治疗正在开展。
一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲的临床试验评估了特立氟胺作为干扰素β (interferon-β,IFN-β)的辅助治疗的效果。共 118 名复发型 MS 患者(复发 - 缓解型 MS 和进展性 MS 的复发型),IFN-β(IFN-β-1a 或 IFN-β-1b)应用的剂量稳定,受试者 1:1:1 分配至安慰剂 + IFN-β组、特立氟胺 7 mg+ IFN-β组和特立氟胺 14 mg+ IFN-β,持续 24 周。
与 IFN-β单独治疗相比,7mg 和 14mg 特立氟胺辅助治疗组均显示出 MRI 活动性的下降,钆增强 T1 病灶数目的相对危险度分别下降了 84.6% 和 82.8% ,钆增强 T1 病灶的体积分别下降了 72.1% 和 70.6%。Post hoc 亚组分析显示,基线时活动性病灶较多的患者(前一年至少复发一次或基线时存在钆增强 T1 病灶),特立氟胺辅助治疗的效果更佳。
另有一项 III 期临床试验(TERACLES,ClinicalTrials.gov 注册号 NCT01252355)因受试者招募困难且患者不喜欢口服加注射的联合治疗方案,启动后又中断。此外,这种联合治疗的费用也更多。
一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲的临床试验调查了特立氟胺作为醋酸格拉替雷(glatiramer acetate,GA)辅助治疗的效果,纳入了 123 名复发型 MS 患者,GA 剂量稳定(>26 周)。
主要目标为评价特立氟胺辅助 GA 治疗的安全性,次要目标为基于 MRI 测量和临床活动性评价疗效。患者 1:1:1 分配至安慰剂 +GA 组、特立氟胺 7 mg/ 天 +GA 组和特立氟胺 14mg/ 天 +GA 组,治疗持续 24 周。
结果显示,特立氟胺辅助 GA 治疗具有可接受的安全性和耐受性,基于 MRI 测量的疗效尚可。与 GA 单独应用相比,联合治疗 7 mg 组的钆增强 T1 病灶数目下降,联合治疗 14mg 组钆增强 T1 病灶的体积减小;但还需要进一步的研究特立氟胺辅助 GA 的安全性和临床效果。
另有一项 II 期试验(ClinicalTrials.gov 注册号 NCT00811395)研究特立氟胺辅助 IFN-β 或辅助 GA 治疗 24 周的疗效, 但结果尚未揭晓。
表
临床试验名称及注册号 | 研究设计 | 受试者 | 治疗组群 | 治疗时间 | 主要/次要结局 | 结果 |
特立氟胺治疗复发型MS的安全性和有效性(NCT01487096) | II期、多中心、随机、安慰剂对照、双盲、平行组 | 复发型MS患者, n=179 | 安慰剂组, 特立氟胺7 mg组,特立氟胺14 mg组 | 36周 | 主要:MRI 检查的CUALs , 次要:其它MRI结局,复发频率,残疾进展,安全性和耐受性 | 两个治疗组的CUALs减少、其它MRI结局降低, 7mg治疗组的残疾进展有减小的趋势, 耐受性佳 |
特立氟胺辅助IFN-β 治疗MS (NCT00489489) | II期、多中心、随机、安慰剂对照、双盲、平行组 | 接受IFN-β稳定剂量治疗(>26 weeks)的复发型MS患者, n = 118 | IFN-β +安慰剂组, IFN-β +特立氟胺7mg组, IFN-β +特立氟胺14mg组 | 24周 | 主要:出现副作用的患者数量,临床明显的异常, 次要:ARR,MRI 结局 | 耐受性佳, 两个治疗组T1-Gd 病灶的数目下降, 14mg治疗组T1-Gd 病灶的体积减小, 大剂量治疗组ARR有降低的趋势 |
特立氟胺辅助GA 治疗MS (NCT00475865) | II期、多中心、随机、安慰剂对照、双盲、平行组 | 接受GA稳定剂量治疗(>26 weeks)的复发型MS患者, n = 123 | GA +安慰剂组, GA +特立氟胺7mg组, GA +特立氟胺14mg组 | 24周 | 主要:出现副作用的患者数量, 次要: ARR,MRI结局,疲劳 | 安全性可接受, 7mg治疗组T1-Gd 病灶的数目减少, |
特立氟胺辅助IFN-Β或GA 治疗MS 的长期安全性(NCT00811395) | II期、多中心、随机、安慰剂对照、双盲、平行组 | 完成II期 IFN-β 或 GA加载试验的复发型MS 患者, n = 182 | IFN-β +安慰剂组, IFN-β +特立氟胺7mg组, IFN-β +特立氟胺14mg组, GA +安慰剂组, GA +特立氟胺7mg组, GA +特立氟胺14mg组 | 24周 | 主要:出现副作用的患者数量, 次要: ARR,残疾进展, MRI 结局 | 未知 |
特立氟胺(HMR1726)治疗复发型MS的长期安全性和有效性(NCT00228163) | II期、多中心、随机、开发式平行组 | 完成II 期单项治疗的复发型MS患者,n = 180 (预计), n = 147 (中期) | 特立氟胺7mg/天组,特立氟胺14mg/天组 | 528周 | 主要: 出现副作用的患者数量, 次要: ARR,残疾程度( EDSS, MSFC),MRI 结局, QOL,疲劳 | 中期结果:安全性较好, 年复发率低,残疾进展慢,大剂量治疗在MRI结局上显示出剂量依赖性获益 |
服用特立氟胺(TERIVA)的MS患者对流感疫苗的免疫反应(NCT01403376) | II期、多中心、国际性、平行组 | 接受下列治疗6个月的复发型MS患者:特立氟胺7mg或14mg,稳定剂量的IFN-β | 特立氟胺7mg+流感疫苗组, 特立氟胺7mg+流感疫苗组, IFNβ+流感疫苗组 | 28天 | 主要:接种H1N1、H3N2和B株流感疫苗后28天的血清保护率 | 特立氟胺治疗的MS患者对季节性流感疫苗产生有效的免疫反应; IFN-β参考组对流感疫苗产生有效的免疫反应; |
注释:EDSS:Expanded Disability Status Scale,扩展残疾状态评分; MSFC:Multiple Sclerosis Functional Composite,多发性硬化综合功能评分;QOL: quality of life,生活质量; T1-Gad:MRI-T1
III 期临床试验
口服特立氟胺的多发性硬化试验(Teriflunomide Multiple Sclerosis Oral trial,TEMSO),是首个评价特立氟胺治疗 MS
研究共纳入了 1088
与安慰剂组相比,两个特立氟胺治疗组的 ARR
TEMSO
TEMSO
复发缓解型 MS
TOWER
TOWER
近期一项针对特立氟胺临床有效性 II
特立氟胺和 IFN-β-1a
结果显示,48
但该研究一个重要的问题是,与特立氟胺相比, Rebif 组有较高比率的患者由于副反应(肝功能异常)需要永久停止试验,但在临床中 Rebif
特立氟胺阻止临床孤立综合征转化为多发性硬化研究(Teriflunomide Versus Placebo in Patients With First Clinical Symptom of Multiple Sclerosis ,TOPIC)是最近完成的一项 III
在 108
表 2. 特立氟胺 III 期临床试验小结
临床试验名称及注册号 | 研究设计 | 受试者 | 治疗组群 | 治疗时间 | 主要/次要结局 | 结果 |
特立氟胺减少多发性硬化复发和残疾加重的研究(TEMSO)(NCT00134563) | III期、多中心、随机、安慰剂对照、双盲、平行组 | 复发型MS患者, n=1088 | 安慰剂组, 特立氟胺7 mg组,特立氟胺14 mg组 | 108周 | 主要:ARR , 次要: 残疾进展, 疲劳, MRI结局 | 两个治疗组的ARR减小, 7mg治疗组残疾进展有减小的趋势, 14mg治疗组残疾进展减小, 两个治疗组MRI结局改善(可能存在剂量效应) |
特立氟对复发型MS的疗效研究 (TOWER) (NCT00751881) | III期、多中心、随机、安慰剂对照、双盲、平行组 | MS患者, n = 1110 (预计) | 安慰剂组, 特立氟胺7 mg组,特立氟胺14 mg组 | 48~202周 | 主要:ARR, 次要: 残疾进展的时间, 疲劳的改变, 健康状态的变化 | 两个治疗组ARR减小, 7mg治疗组残疾进展未见影响, 14mg治疗组残疾进展减小 |
特立氟胺和干扰素?β1a联合治疗对复发型MS 的有效性和安全性(TENERE)(NCT00883337) | III期、多中心、随机、评估者盲、平行组 | 复发型MS患者, n = 300 (预计) | IFNβ-1a 44 μg 皮下 注射3次/周, 特立氟胺7mg组, 特立氟胺14mg组 | 48~174周 | 主要:出现治疗性疲劳的时间(复发或治疗终止), 次要: ARR,疲劳,主观满意度 | 初步结果: 统计学未见Rebif在治疗性疲劳上优于任何特立氟胺治疗组, 14mg组和IFNβ-1a组的ARR无差异 |
特立氟胺7mg或14mg对复发-缓解型MS 的长期安全性和有效性研究(TEMSO)(NCT00803049) | III期、多中心、随机、双盲、平行组 | 完成 TEMSO 的复发型MS 患者, n = 1080(预计) | 特立氟胺7mg组, 特立氟胺14mg组
| 288周 | 主要:出现副作用的患者数量 次要: ARR,残疾进展, MRI 结局 | 中期结果: 临床和MRI上疾病的低活动性维持长达9年 |
特立氟胺对接受IFN-β治疗的复发型 MS患者的有效性和安全性 研究(TERACLES)(NCT01252355) | III期、多中心、随机、安慰剂对照、双盲、平行组 | 稳定剂量IFN-β治疗(>6个月)的 复发型MS患者,在活动期 n = 1455 (预计) | IFN-β+安慰剂组, IFN-β+特立氟胺7mg/天组, IFN-β+特立氟胺14mg/天组 | 48~152周 | 主要: ARR, 次要: 残疾进展,MRI 结局, 复发的时间,无复发的比率,疲劳,健康状态,复发导致的住院率 | 终止 |
特立氟胺阻止临床孤立综合征转化为多发性硬化研究(TOPIC)(NCT00622700) | III期、多中心、随机、安慰剂对照、双盲、平行组 | 首个提示MS的临床症状出现随机90天内且MRI上>2个MS病灶,n=618 | 安慰剂组, 特立氟胺7mg/天组, 特立氟胺14mg/天组 | 108~300周 | 主要:因复发而演变为临床确诊MS的风险, 次要:MRI上演变为临床确诊MS,ARR,残疾进展,MRI结局,疲劳 | 两个特立氟胺治疗组演变为临床确诊MS的风险降低, 两个治疗组MRI病灶复发、形成的风险降低 |
安全性和耐受性
特立氟胺的耐受性较好,主要存在轻中度副反应(adverse events,AEs),重度副反应(serious adverse events,SAEs)罕见。
特立氟胺治疗组常见的 AEs
II
此外,两个剂量特立氟胺治疗组的 SAEs 发生率也相近,肝功能异常(小于正常上线的 3
大剂量特立氟胺治疗的白细胞减少发生率更高,7mg 组和 14mg 组分别为 3.7%
在 II
TEMSO
AEs
中性粒细胞和淋巴细胞计数下降的幅度较小,14mg
与安慰剂组相比,小幅度的血压增高在两个特立氟胺组更为常见(特立氟胺组收缩压 +3 mmHg,安慰剂组 -1 mmHg)。未有死亡或重度机会性感染的病例。
在第二个 III
但 TOWER
此外,还有 4
近期报道 TEMSO
由于特立氟胺是母体药物来氟米特的活性代谢产物,因此来氟米特的长期安全性数据可为特立氟胺提供间接信息。整体而言,来氟米特的耐受性较好,安全性可接受。然而,来氟米特也可偶尔引起重度 AEs,包括肝毒性、高血压、周围神经病变、肺炎和细胞减少。
曾有两例来氟米特诱发进行性多发性脑白质病变的报道。其中
表 3. FDA
时间框 | 建议监测的参数 |
服用前 | 血细胞计数和肝功能 血压 结核筛查 |
服用后 | 前6个月每月监测肝功能,之后每6个月监测一次 出现肝毒性症状时监测血细胞计数 周期性监测血压 |
育龄期妇女
尽管特立氟胺在人群中的致畸危险尚未完全阐明,但动物实验显示来氟米特和特立氟胺存在致畸危险。FDA 将特立氟胺的孕期风险归为 X
由于已知特立氟胺可在动物中致畸,限制了其在生育期女性中的使用,计划生育孩子的男性患者也应谨慎,因为此药能否通过精液传播或被阴道吸收的程度尚不明晰。临床前研究显示,就算使用了 6
在临床试验中,服用特立氟胺的女性患者若如怀孕,则需在停药后采用消胆胺或活性炭进行洗脱。洗脱后,应确保特立氟胺血浆水平 <0.02 mg/l,该水平被认为对孕妇风险最小。若无洗脱,则最长需要 2
在 II
类似的,在 TEMSO
TOWER
最近一项回顾性对特立氟胺临床试验发展计划中的孕妇进行了分析,发现 69
现在一项全新的特立氟胺孕妇注册项目正在开展,未来将对这一重要问题持续收集前瞻性数据。
已有一些研究评估了来氟米特的安全性。一项队列研究中,64
因此,尽管上述结果需要进一步的证实,但在缺乏明确临床数据的情况下,特立氟胺的致畸性仍为重要考虑,服用此药的患者应严格避孕。
其它安全性考虑
特立氟胺已知的免疫抑制作用令我们对接受此药治疗的复发型 MS
TERIVA
筛查后,招募的所有患者都接种了流感疫苗,第 28
另一项最近的研究(共 46
小结
数项单独或联合治疗复发型 MS
随着治疗复发型 MS
但考虑到特立氟胺为口服吸收,给药方式十分便捷以及较好的安全性、耐受性,此药将在临床孤立综合征或复发型 MS
正在开展之中的大型 III 期和开放式扩展试验将会回答关于特立氟胺的更多的问题。此药上市后的监管,对明确其在 MS 治疗中的长期安全性和有效性特征十分重要。
编辑: neuro202
联系客服