2004 年，美国 FDA 针对抗抑制药物发布一项黑框警告，指出这些药物与年轻人自杀想法、感觉及行为的风险增加相关。FDA 的决定立即引起争议，好多医疗社区成员担心这一警告弊大于利，因为它将使抑郁症患者失去寻求帮助的勇气，阻止医生在临床上使用抗抑郁药物。
现在，也就是黑框警告发布 10 年之后，有相当多的流行病学数据可以解决这些重要的问题。FDA 黑框警告对抑郁症的诊断与治疗率造成了什么影响呢？有什么证据显示自杀率或自杀倾向出现变化吗？
回顾过去，似乎 FDA 除了发布其黑框警告另无选择。FDA 对 372 项大约有 10 万名受试者参与的抗抑郁药随机试验进行了一系列的荟萃分析，结果显示在接受抗抑郁药治疗的受试者中，自杀想法或自杀行为发生率为 4%，相比之下，以安慰剂治疗的受试者这一比率为 2%，但试验中记录的自杀倾向没有一例是致命的。
后续的年龄层次分析显示，这种增加的风险仅在儿童及 18 岁以下的青少年中比较明显。没有证据显示这种风险在 24 岁以上成年人及 65 岁以上成年人中增加，抗抑郁药对自杀想法及行为的发生有确切的保护作用。荟萃分析激起了对各种方法学问题相当大的争论。特别是一些专家质疑试验中自杀评价的有效性，这种试验通常不用来前瞻性地评价自杀。
FDA 显然注意到需要对抗抑郁药治疗相关的小风险与其得到证明的收益进行平衡。2007 年发布的一项修订的黑框警告指出，抑郁症本身与自杀风险增加相关。那这种好意的警告达到教育医师不对抑郁症进行合适治疗会有风险的效果了吗？
自黑框警告发布以来，抑郁症治疗、抑郁症新病例诊断及自杀倾向发生率一些令人担忧的趋势表明答案可能不是那样。在一项非常大的队列研究中（包括 110 万青少年，140 万青壮年及 500 万老年人），研究人员检查了美国心理健康研究网 11 项健康计划的自动化医疗索赔数据（2000 年至 2010 年）。
这项研究显示，在 FDA 黑框警告发布后的两年内，抗抑郁药的使用明显降低，在青少年、青壮年及成年人中，分别下降 31.0%，24.3% 和 14.5%。尽管在 2008 年之后，青少年中抗抑郁药使用的下降趋势有所反弹，但使用率仍低于 2004 年。在所有年龄组中，自 FDA 警告发布后抗抑郁药使用率似乎仍处于较低水平。
类似趋势在早期研究中有报道，早期研究显示在 2003 年至 2005 年之间，选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂在儿童中的使用率下降约 20%。在相同时期，成年人中不接受抗抑郁药治疗的比例从 20% 上升到 30%。初级护理医师在黑框警告发布之前开具的抗抑郁药处方日前增长，但在黑框警告发布后这类处方显著降低（每年降低 4.61%）。
因此，尽管 FDA 黑框警告焦点在儿童及青少年身上，但它似乎对成年抑郁症的社区治疗产生了影响，这一人群从来不是黑框警告的目标，对于这类人群来说，抗抑郁药物对自杀风险有确凿的积极影响。
此外，黑框警告发布之后不仅抗抑郁药处方率降低，而且抑郁症新病例的诊断率也降低。例如，一个全国性的代表性研究显示，黑框警告之后，初级护理供应商抑郁症新诊断率出现明显下降：儿童下降 44%，青壮年下降 37%，所有成年人下降 29%。这种下降趋势明显是病例发现的结果，不是抑郁症盛行的一个实际变化。随着抗抑郁药处方率下降，其它抗抑郁药如精神疗法及其它精神药物并未出现补偿性增长。
当然，这些观察性数据仅显示这些趋势与黑框警告的发布相关，它们并不能确立黑框警告与抑郁症诊断及治疗之间有因果关系。同样重要的是所有这些观察性研究有方法学局限性。例如，基于抗抑郁药使用或抑郁症诊断率历史趋势的趋势预测也受到误差的限制。
有一点貌似合理，即抑郁症诊断及抗抑郁药处方下降可能反应了患者及医师面对媒体及 FDA 黑框警告争议时的态度，患者可能不愿意透露症状，以免导致抑郁症诊断及后继抗抑郁治疗，医师可能对使用这些药物犹豫不决。
但其它因素也可能解释这些趋势，如有管制的精神卫生保健或管理式医疗保健计划对抗抑郁药处方的限制增加，或覆盖美国人群的精神卫生保健中不可测量的变化。
除了诊断及处方率的降低，另一个令人不安的趋势在 FDA 公告之后出现，即精神药物中毒出现统计学意义的显著增加。黑框警告发布后的第二年，这种中毒率在青少年（10 至 17 岁）中增长 21.7%，在青壮年中增长 33.7%（18 至 29 岁）。
在这种情况下，中毒代表了自杀倾向的一个合理代理，抗抑郁药使用下降趋势导致自杀倾向上升是可能的。但有一个是不能确定的，即给定的精神药物中毒究竟是刻意还是偶然。相比之下，在 10 至 34 岁的人中自杀死亡率在 1999 年至 2010 年间逐年上升，而 FDA 发布警告前后没有任何突然的变化，所以几乎没有证据表明实际自杀率在黑框警告之后发生了变化。
然而，鉴于这些趋势的总体方向，对治疗相当比例抑郁症患者的初级护理供应商来说，至关重要的是要知道抑郁症不治疗所造成的风险（发病率和死亡率）远远大于与抗抑郁治疗药物相关的非常小的风险。我们需要更好地对医师进行教育，帮助他们理解尽管他们不能忽视小的风险，但在药物治疗期间，他们可以通过对患者仔细监测而对风险进行安全管理，特别是对于儿童及青少年。
根据这些观察性数据，FDA 应该做些什么呢？鉴于 2007 年 FDA 对黑框警告的修订未充分阻止对抑郁症药物造成的寒蝉效应，我认为进一步的修订是不可能有帮助的。
因此，我认为 FDA 应该考虑完全移除这一警告。至少医学界对这种可能性应该有一个讨论。我认为我们不能忽视这些流行病学数据或 FDA 的黑框警告已无意地阻碍抑郁症患者寻求治疗，阻碍医生开具抗抑郁药物。
编辑： 诚意
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