近年来，多发性硬化（MS）神经眼科方面最重要的突破为确立视觉系统作为研究疾病发病机制及系统、客观、长期检测、检测保护性、恢复性神经治疗策略的模型。这些复杂能力的出现很大程度上归功于高速、高分辨率及客观的检查手段可以实现对视觉系统网络结构和功能的检测。
MS 视觉系统的相关研究已经明确疾病的新生物标志物，这有助于对 MS 发病机制的更好理解。在 MS 视觉症状的控制方面已经取得长足的进步，视觉作为生活质量的重要组分，视觉结局的评估已经被纳入临床研究。
为了让广大学者了解多发性硬化（MS）领域神经眼科学的新进展及重要发现，明确将来研究的方向及控制视觉、眼球运动症状方面的新突破，本文对多发性硬化神经眼科学研究新进展进行了概述。
前言
Augustus d’Este 写道：“在葬礼后不久，因为小的物体看不清，我不得不让别人为我读信及写下的答复...... 不久，我就去了爱尔兰，并未对眼睛进行任何处理，眼睛却奇迹般的完全恢复了。”
国王乔治三世的孙子奥古斯汀所患疾病就是我们现在所提及的典型的多发性硬化。其最主要描述的是视觉症状，为 MS 最常见的早期表现。在晚些的 1868 年，法国神经病学家 Jean-Martin Charcot 将此疾病命名为“多发硬化”。
MS 是目前已知的年轻成年人致残的首要病因，仅美国就有 30 万人罹患该病。MS 可以引起视觉感受、眼球运动系统等较为广泛的视觉障碍。众所周知，至少半数 MS 患者患有急性视神经炎（AON），AON 是 15-20%MS 患者的首发症状。
越来越多视觉诱发电位（VEP）及光相干断层扫描（OCT）的证据支持 MS 患者存在亚临床或慢性动态变化的视神经病变。
区分 MS 患者视神经病变的急性、慢性异常重要；确定急性视神经病变的活动情况有助于治疗措施的决策，或改为新的疾病改善性疗法。MS 最常见的传出性眼球运动障碍表现包括核间性眼肌麻痹（INO）、眼球震颤及扫视性测距困难。
并非 MS 出现的所有视觉系统症状均为 AON 征象。中间葡萄膜炎作为一种免疫介导的疾病，与 AON 非常相似，多发于 MS 患者，可在 MS 诊断前后出现。年龄相关的视觉系统改变，如白内障形成、近视进展、老视、散光、屈光参差等也可出现类似主诉。
药物使用也可出现 MS 类似的视觉症状。例如，芬戈莫德的使用者中 0.5-1% 会出现可逆性黄斑水肿，常会于治疗起始后 3 月时出现，其症状为视物变形。长期使用激素易致白内障及青光眼。用于控制疲劳的金刚烷胺较少偶可引起视物不清。
用于治疗 MS 的那他珠单抗有一种非常严重的并发症——进行性多灶性脑白质病，其可出现视觉障碍，最典型的为是交叉后视觉通路视觉障碍类型。
视觉系统为研究 MS 结构、功能相关关系的模型
视觉系统为 MS 常累及的中枢神经系统（CNS）的组分，可以行非侵入性的结构、功能检测，上述缘由造就视觉系统为研究 MS 发病机制、新治疗措施的理想模型。
视觉系统功能分析的新进展
传统视觉系统传入功能检查措施包括：高对比视力、Humphrey 视野、zVEP 及视网膜电图（ERG）。最近，多焦 VEP（mfVEP）和多焦 ERG（mfERG）已成为更加灵敏的视觉功能检测措施。
传统测量方式测量整个区域、整个视网膜的综合反应，后者则测量局部区域反应从而可以观察到小范围的生理紊乱，传统检查方式无法实现对此细微变化检测。
与传统 VEP 相比，低对比、多模式的新方法更有希望可以改善皮质反应检测的灵敏度及特异度。此外，最近有研究表明 mfVEP 反应潜伏期、振幅可受到刺激对比度的影响。
研究还证实 MS 患者左右眼间低对比度视力（LCVA）不对称，不同对比下视网膜神经纤维层厚度（RNFL）存在差异，图形反转 mfVEP 差异。另外大量似无问题的眼睛却观察到隐匿异常，这提示多对比度 mfVEP 可灵敏地检测视功能，也是明确局部疾病相关组织损伤病生理变化的指标。
如果经过大型研究验证，多对比刺激的 mfVEP 便可作为敏锐检测视功能的灵敏而特异的手段，同时也是评估神经保护、再鞘磷脂化药物试验效果的良好标准。
另外一项研究显示 MS 患者视神经乳头的 mfERG 波形异常，尤其是既往患过 AON 的患者。
虽然多数 AON 患者恢复了高对比视力，但是其 LCVA 可能仍存在异常。LCVA 与 OCT 测得 RNFL 变薄、MRI 损伤负荷及萎缩、VEP 异常等显著相关，并且这些可靠的评估测量手段已经用于那他珠单抗 AFFIRM 试验及最近的阿仑珠单抗试验等多项临床试验。
视觉系统结构新进展
改良后具有高速、高分辨率的频域 OCT 可以实现自动标记分层、偏振激光扫描测定（SLP），多种角膜补偿可以实现有效、可重复、高分辨率分析视网膜结构，为临床研究提供 RNFL、黄斑、神经节细胞 / 内丛状层（GCIP）厚度等新指标。
OCT、SLP 可以提供视盘水肿不同方面的变化：OCT 利用近红外光相干可显示由于水肿引起的厚度增加；而 SLP 可以检测眼睛轴突完整性、神经纤维丝变化引起的双折射、延迟的下降，轴突损伤可伴有视野缺损，这一改变通常不可恢复。
SLP 揭示轴突完整性及视功能预后的状况，而 OCT 对急性轴突损伤的出现相对不敏感，即使 1 月后仍不敏感。这主要因为轴突丢失引起 RNFL 变薄需要时间，即便出现也容易受到因水肿而混淆。
AON 患者 1 月时的视力下降与 6 月时视觉障碍有相关性。近期 Kupersmith 等的研究证实 1 月时急性前部缺血性视神经病变患者 OCT、SLP 测得的 RNFL 变薄可用于预测 6 月时 RNFL 的丢失，此结果明确了时间点 1 个月在预测 AON 预后的重要性。
但将来对 AON 长期研究是否可证明 SLP 在预测视觉预后方面优于 OCT 仍待关注。
视网膜为研究神经变性的模型
视网膜与视神经、内侧纵束不同，其为 CNS 独特部分，包括轴突和胶质，而没有髓鞘，这便使得视网膜成为剖析轴突变性机制的理想模型。
作为 MS 疾病活动性的有效生物指标的 GCIP 及 RNFL 厚度丢失已经用于临床试验的效果评估，同时为疾病的发病机制提供新的见解。
虽然普遍认为 MS 的发病机制设计到炎症及变性两方面的组织病理学过程，而在多大程度上炎症可以导致神经变性仍为未知。目前 MS 的治疗多集中于通过减少新病灶出现、减少临床复发及降低相应严重程度而在某种程度上保护神经。
而非急性炎症时这些药物对轴突、神经元变性主要机制的作用仍难以理解。尽管予以最有效的治疗，患者没有临床复发、MRI 亦无活动性，脑萎缩、神经变性在某种程度上仍在进展，这提示存在其他的神经变性机制，该机制对于确定首要神经保护制剂效果测量措施的确定非常重要。
Ratchford 等进行了大型、前瞻性、长期研究，分析临床、放射学疾病活动对 OCT 测量的 GCIP、RNFL 的影响。其假设无眼球活动性疾病与神经轴突损伤相关，即 RNFL、GCIP 层迅速变薄。
此项研究证明：临床、放射学无眼部活动性疾病患者，尤其是在疾病早期可出现 GCIP 的迅速变薄。因此，MS 患者视网膜的变化反映整个 CNS 的变化，OCT 测量的 GCIP 厚度可用于评估神经保护药物眼部效果评估的手段，并且该局部效应可推广至整个 CNS。
传统临床、放射学测定手段在评估神经保护治疗的临床试验方面意义有限，可将临床残疾评估、神经变性（RNFL 和 GCIP 厚度）测定应用到临床研究。正在进行的促肾上腺皮质激素（ACTH）对 AON 视神经保护的 IV 期临床试验便将 OCT 测量的 RNFL、GCIP 层厚度作为评估指标。
近期 Saidha 等的研究提示视网膜内核层厚度增加与 MS 病变的严重程度相关，如经进一步证实，伴或不伴微囊样黄斑水肿的内核层厚度增加可作为 MS 进展与否的有力指标。
INO、视神经炎：结构功能相关模型
OCT、mfVEP 在视神经炎的应用及高灵敏 MRI、高精度眼电图在 INO 的应用使准确分析疾病的结构、功能成为可能。视神经炎、INO 是研究 CNS 有髓系统的独特模型，其有助于研究 MS 的发病机制、评估药物症状控制、髓鞘修复、神经保护的效果。
视觉系统结构与功能的关系：评估神经病疗法模型
将视觉系统作为评估神经病疗法模型的意义深远，潜在再髓鞘化、神经保护制剂即将复出水面。
再髓鞘化
作为一种人单克隆抗体，正进行临床 II 期试验的抗 -LINGO-1 是以 LINGO-1 为靶向的再髓鞘化药物。LINGO-1 是一种 CNS 蛋白，其作用在于发育捕获少突胶质细胞的先证细胞。
Deshmukh 等在多种体外、动物在体研究证实：可用于治疗帕金森氏病的苯扎托品可以促进体外少突胶质细胞分化，在 MS 动物模型可以促进再髓鞘化。
神经保护
目前关于 ACTH 对 AON 神经保护的 IV 临床试验正在如火如荼的进行中，其目的在于评估 ACTH 潜在的黑皮质素介导抗炎作用，该作用可减少轴突损伤，进一步将会比较 ACTH 与静脉甲基强的松龙治疗效果。
第一效果评估指标为 6 月时平均 RNFL 厚度；第二效果评估指标为 1 月、3 月时 RNFL 的水肿情况；第三个效果指标为 mfVEP 变化、ONHC 反应及瞳孔反射参数。预定的探索性指标为 6 个月时的 GCIP 厚度。
未来鞘磷脂修复、神经保护制剂的研究无疑会应用 INO、视神经炎模型。获益于鞘磷脂修复的轴突保护与鞘磷脂修复前轴突循环重建的轴突过程会日益彰显其相关关系。
Uhthoff 现象造模：研究潜在的有效药物有力工具
研究显示：MS 相关 INO 传导速度随体内核心温度的上升而下降，随其温度下降而改善（核心温度可以由衬管注水套装和可吞入的温度探测器测得）。4- 氨基吡啶（4-AP）是一种钾离子通道阻滞剂，可以延长动作电位时长、增强部分脱髓鞘轴突神经传导的准确度。
利用 Uhthoff 现象模型，目前有研究正在进行以确定主动降低体温与 4-AP 组合缓解 MS 视觉症状的效果是否优于单一干预措施。
视觉障碍的症状控制研究进展
虽然新的疾病改善药物研究正在进行中，但也应当重视、探索更好的症状控制策略。作为最常见的获得性持续眼球震颤的下视性眼球震颤 (DBN) 也可见于 MS，既往有研究显示钾离子拮抗剂可以缓解 DBN。
可非选择性活化钙离子活化型钾通道的氯唑沙宗（CHZ）已用作肌肉痉挛的核心作用药物，有 IV 级循征证据支持 CHZ 具有可改善 DBN 患者眼球运动、注视的作用。
一项 DBN 的随机、双盲 4-AP 试验证实，4-AP 可改善 DBN 患者的慢相眼动速度，同时改善近距离视力及一些运动参数。特别是老年人对 4-AP 改善眼球震颤、体位稳定方面获益良多。
AON 发作后，LCVA 可受损，出现边界判定、夜视力、立体视、运动判定困难，并会因 Uhthoff 现象而进一步加重。
针对 MS 相关的视神经病变，一项随机、安慰剂对照研究分子了 4-AP 的视觉改善效果，支持 RNFL 厚度处于 60nm 至 80nm 的患者予以 4-AP 治疗以改善视觉参数，并为其提供 IV 级循征学依据。将来的临床试验应将 RNFL 厚度测量列为纳入 / 剔除标准。
急性视神经炎治疗进展
视神经炎治疗的临床试验显示：继以强的松逐渐减量的静脉甲基强的松龙疗法可加速视力恢复，并可推迟临床明确的 MS 的发生。ACTH 可用于不耐受甲基强的松龙 AON 患者，如前述，关于 ACTH 对 AON 的神经保护效果正在进行 IV 临床试验。
针对激素难治性脱髓鞘性视神经炎的治疗措施包括第二轮大剂量激素治疗、治疗性血浆置换（TPE）或静脉免疫球蛋白（IVIG）。关于 IVIG 疗效的研究结果较为复杂。一个激素难治性视神经炎 TPE 治疗的系列病例研究结果支持 TPE 治疗效果可获得良好疗效。
关于激素难治性视神经炎，近期对 11 名病人的前瞻性研究提示：较少发生过敏反应的免疫吸附疗法有望代替 TPE。
结论
新的 MS 领域神经眼科学研究的进步确定视觉系统作为研究 MS 发病机制、评估新疗法效果的模型。随着鞘磷脂修复、神经保护疗法渐渐映入眼帘，可用于量化轴突完整性、鞘磷脂修复的视觉疗效测量手段在将来的临床实验中将价值无限。
编辑： Ophth003
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