在症状发生后 4.5 小时内，采用重组组织型纤溶酶原激活物（rtPA）进行静脉内溶栓，是急性缺血性卒中的主流治疗方法。尽管静脉内 rtPA 可改善临床结局，但出血并发症限制了它的广泛应用。
rtPA 最为严峻的并发症为溶栓性症状性脑出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH），死亡率近 50%。报道中 sICH 的发生率不一，近来美国国家神经学疾病与卒中研究院的 t-PA 研究显示，发生率低于 6%。目前关于 sICH 的治疗基于病例报道和专家意见，这些推荐的治疗措施，其疗效尚不明确。
近期 Willey 博士在 JAMA Neurology 发表了一篇综述，通过在 PubMed 上检索从 1990 年 1 月 1 日至 2014 年 2 月 28 日发表的相关文献证据，总结了 sICH 的定义和流行病学特点，结果认为现在的治疗方法可能不足以及早的逆转凝血障碍、防止血肿扩大，不能改善溶栓性出血的临床结局，临床试验应将起效更快的药物（如凝血酶原复合物、重组因子 VIIa、ε- 氨基己酸）作为治疗的选择。
一、溶栓后 sICH：定义
由于不同研究对 sICH 临床和影像特征的定义不同，因此难以评估 sICH 的发生率和死亡率，不同研究之间也无可比性。欧洲合作组急性脑卒中研究 II（ECASS II）将 sICH 定义为缺血性脑卒中后影像学上有出血表现，包括出血性梗塞分类 HI 1、HI 2 和脑实质梗塞分类 PH 1、PH 2（见表）。ECASS II 分级是最为广泛使用的 sICH 定义之一，不需要临床症状的恶化，PH 2 级的临床结局较差。
表 溶栓后颅内出血的影像学分级
出血分级
定义
HI 1
小的点状出血，无空间占位效应
HI 2
融合的点状出血，无空间占位效应
PH 1
出血<30%梗塞面积，伴有轻度空间占位效应
PH 2
出血>30%梗塞面积，伴有轻度空间占位效应
纳入临床和影像学数据的、被广泛应用的 sICH 定义来源于著名的临床试验和上市后监测的研究，如欧洲卒中溶栓安全监测研究（SITS-MOST）和卒中指南遵循计划（Get With the Guidelines–Stroke），这些定义有着各自的优缺点。譬如，SITS-MOST 定义对预测死亡率最佳，而 ECASS II 定义的评估者间相关系数最高。由于缺乏统一的 sICH 定义，难以确定 sICH 的治疗是否有效。
二、sICH 的治疗和管理
美国心脏协会 / 美国卒中协会的指南关于溶栓的内容包括，评估和降低 sICH 的可能性，如控制血压（治疗后 <180/105mmHg），在治疗最初的 24 小时内避免使用抗凝和抗血小板的药物。
sICH 的定义中，从静脉内给予 rtPA 至影像上发现出血的时间各异，但 sICH 出现时间（譬如，rtPA 滴注期间内出现 sICH、滴注后 1 小时出现的 sICH 和迟发性 sICH）的病理生物学特点还未阐明。此外，sICH 后血肿扩大的时间窗尚不明晰。
美国心脏协会 / 美国卒中协会急性期治疗指南推荐的管理措施包括凝血因子和血小板的替代治疗，指南也意识到相关治疗细节的证据有限。sICH 治疗相关数据的缺如，导致了实践中的治疗框架各异，各种治疗都有应用。
在卒中指南遵循计划中，55% 的患者接受了各种可能逆转静脉 rtPA 作用的治疗，包括使用新鲜冷冻血浆、冷凝蛋白、维生素 K 等。此外，约有 40%sICH 的患者有持续性出血。但取消治疗，这一出血性脑卒中患者首要致死原因，在此计划或其它研究中并未提及。由于静脉 rtPA 相关的凝血障碍所致围手术期风险较高，因此 sICH 应避免紧急手术治疗。解决了静脉 rtPA 相关凝血障碍之后，再行手术清除血肿的作用还不明晰。
对于缺乏 sICH 管理的统一意见以及较差的临床结局，向急性卒中的临床研究提出了严峻的挑战，也促使开发针对急性卒中新的溶栓药物和血管内治疗策略。
1. 治疗的选择
可能防止 sICH 患者血肿扩大和神经症状恶化的治疗包括，维生素 K、新鲜冷冻血浆、冷凝蛋白、凝血酶原复合物、血小板输注和ε- 氨基己酸。在此，我们回顾了 rtPA 的作用机制和上述各种治疗策略可能的益处（见图）。这些治疗的相关数据大多数借鉴了华法林相关颅内出血的研究，因为静脉 rtPA 相关 sICH 的治疗尚未被很好的评估。由于静脉 rtPA 的作用机制不同于华法林，因此每种治疗的具体方法可能不同；此外，与华法林相关的颅内出血不同，在溶栓后 24~36 小时后和抗血栓治疗前，sICH 需要再次做 CT 检查以评估临床症状的恶化情况。
溶栓相关 sICH 刚出现时，可能并无临床情况的恶化表现，因为出血常先发生在梗塞的脑组织内，sICH 的症状可能被患者已有的神经缺损所掩盖，可能数小时后，由于占位效应或颅内压增高，才会发现有新症状；因此需要早期诊断和积极纠正凝血障碍。
图注：Coagulation cascade ：凝血级联反应；Extrinsic pathway ：外源性途径；Intrinsic pathway ：内源性途径； FFP： fresh frozen plasma，新鲜冰冻血浆； PCC：prothrombin complex concentrate，凝血酶原复合物；Prothrombin ：凝血酶原；Thrombin ：凝血酶；Cryoprecipitate ：冷凝蛋白；Fibrinogen ：纤维蛋白原；Fibrin ：纤维蛋白；Cross-linked fibrin clot：交联纤维蛋白凝块；Fibrinolytic cascade：纤溶级联反应；Plasminogen ：纤溶酶原；Plasmin ：纤溶酶；ε-Aminocaproic acid ：ε- 氨基己酸；Fibrin split products ：纤维蛋白裂解产物；+： activation，激活；?： inhibition，抑制。
2. rtPA 的作用机制
rtPA 静脉溶栓的作用机制在于将纤溶酶原活化成纤溶酶，从而分解纤维蛋白。rtPA 的作用时间很短，停止滴注后 5 分钟内可被清除 50%，10 分钟内可被清除 80%；rtPA 主要被肝清除，从尿排出体内。尽管可被快速清除，rtPA 可延长凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间，减少纤溶酶原水平，这些作用可持续 24 小时。
纤溶酶原减少的程度与溶栓的程度和出血风险最为相关，譬如，治疗 6 小时后，若纤溶酶原减少超过 200mg/dL，则发生 sICH 的风险增加。随机对照试验显示，rtPA 剂量在 0.9 mg/kg（最大剂量 90mg）是安全的，可有效溶栓。
静脉内应用 rtPA 后发生 sICH，不仅与溶栓引起的凝血障碍有关，还与血脑屏障的破坏相关。血脑屏障致密的接头可允许物质的选择性转运，基膜可防止动脉和毛细血管中的有害成分进入脑实质。
动物研究表明，缺血可释放和激活金属蛋白酶，后者引起的出血性转化与血脑屏障基膜的破坏有关。溶栓后再灌注可通过激活金属蛋白酶和形成氧自由基而引起损害。在动物模型中，抑制金属蛋白酶的激活或氧自由基的形成，可显著减少 sICH 的发生，进一步证实了上述机制。
因此，临床医师在选择旨在预防 sICH 发生或防止 sICH 后果恶化的治疗时，不仅要考虑溶栓带来的凝血障碍，还应考虑血脑屏障的完整性。
3. 新鲜冷冻血浆
新鲜冷冻血浆是指 -18℃冷冻的血浆，包含了所有的凝血酶原和抗凝血蛋白。这些凝血因子可通过激活凝血级联反应，促进纤维蛋白形成，因此可对抗 rtPA 引起的纤溶酶活性增高。大剂量精美内滴注新鲜冷冻血浆应缓慢进行，防止血容量负荷过重或其它输注反应；但这也增加了纠正正在出血患者凝血障碍所需的时间。
对于华法林引起的颅内出血，新鲜冷冻血浆，在低输注反应（如输注相关肺损伤、感染和过敏）风险下，平均需要 30 个小时才能将国际标准化比率纠正至正常范围内。尽管溶栓性 sICH 的凝血障碍与华法林引起颅内出血的凝血障碍机制各异，但这两种病理都需要长时间的纠正，可能令凝血障碍在被纠正之前，就会出现血肿的增大和临床情况恶化。
4. 维生素 K
维生素 K 可促使肝脏合成凝血因子 II、VII、IX 和 X，以及内源性抗凝血蛋白 C 和 S。尽管维生素 K 治疗相对安全，但肝脏合成上述因子需要时间，因此对于紧急纠正凝血障碍来说并不能作为理想的单一治疗方法。
维生素 K，静脉滴注 10 mg，可在 12~24 小时内纠正华法林引起的凝血障碍，且过敏反应最小（1/3000 名患者）。但是，对于溶栓性出血来说，凝血障碍的主要机制并非缺乏上述凝血因子，而是由于纤维蛋白原的降解。因此，由于需要较长时间才能纠正凝血障碍以及纤维蛋白原水平得不到有效的补充，维生素 K 并非 sICH 患者理想的单一疗法。
然而，维生素 K 治疗能激活外源性和内源性凝血途径，因此可促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白，减少纤溶酶的活性，有助于稳定脑实质内的血肿。
5. 凝血酶原复合物
凝血酶原复合物为凝血因子 II、VII、 IX 和 X 以及蛋白 C 和 S 的复合物，可通过因子 IX 激活内源性凝血途径，通过因子 VII 激活外源性途径。两种途径最终激活因子 X 和因子 Xa，将凝血酶原转化为凝血酶，进而将纤维蛋白原转化为纤维蛋白凝块。
华法林引起颅内出血的患者应用凝血酶原复合物的研究显示，不需要大容量静脉内滴注，在应用后 30 分钟内即可纠正国际标准化比率。凝血酶原复合物的另一个优点为，不需要大容量的静脉输液。尽管 rtPA 并未抑制凝血酶原复合物所含的凝血因子，但用凝血酶原复合物治疗 sICH 是较快激活内外源性凝血途径的疗法，有助于最终纤维蛋白原转化为纤维蛋白。
然而，由于 rtPA 降低了纤维蛋白原的水平，因此应用凝血酶原复合物的患者可能还需要补充纤维蛋白原。应用凝血酶原复合物纠正凝血障碍，应该考虑有血栓形成的风险（较低，约为 1%），特别是缺血性卒中的患者，更应注意此点。
6. ε- 氨基己酸
ε- 氨基己酸可通过防止纤溶酶原转化为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，还可直接抑制纤溶酶蛋白水解的活性，稳定纤维蛋白凝块。ε- 氨基己酸的半衰期较短（2 小时），峰效应出现在应用后的 3 小时左右。
对于 rtPA 相关 sICH 的患者来说，由于纤维蛋白的溶解，纤溶酶活动增强，纤维蛋白原降低。ε- 氨基己酸不仅可抑制纤维蛋白的溶解，还可增加纤维蛋白原的水平。在一则病例报道中，ε- 氨基己酸单一治疗成功的稳定了 sICH 患者的血肿。
由于相对较快的峰效应以及可有效抑制纤维蛋白的溶解，因此可考虑对 sICH 患者应用ε- 氨基己酸；治疗潜在的风险为ε- 氨基己酸理论上可增加血栓性事件，但这并未得到 meta 分析的支持。
7. 冷凝蛋白
将新鲜冷冻血浆在 4℃左右解冻，可析出冷凝蛋白。冷凝蛋白含有纤维蛋白原（约为 200mg/ 单位）、凝血因子 VIII（约为 100U/ 单位）和 von Willebrand 因子。冷凝蛋白起效快，可迅速增加纤维蛋白原的水平。由于冷凝蛋白含有凝血因子 VIII，可激活内源性途径，将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，稳定凝血状态，防止血肿的扩大。
常用的冷凝蛋白剂量（8~12U），仅能增加纤维蛋白原约 50~70mg/dL，而纤维蛋白原水平下降超过 200mg/dL 即为 sICH 的风险因子。因此，10U 的冷凝蛋白在 sICH 时，似乎不足以补充 rtPA 减少的纤维蛋白原。在一项研究中，50% 的患者接受了所荐剂量的冷凝蛋白治疗，但血肿有所增大。
8. 血小板输注
纤溶酶最初可通过增加局部钙离子浓度，从而激活血小板；继而通过二磷酸腺苷抑制血小板，减少血小板膜糖蛋白 Ib 的表达。美国心脏协会 / 美国卒中协会的指南推荐血小板输注作为 sICH 的治疗，但血小板功能障碍在 sICH 形成机制中的作用尚不明确。
9. 重组因子 VIIa
重组因子 VIIa 是一种维生素 K 依赖性的糖蛋白，可通过激活外源性凝血级联反应，从而改善体内稳态，促进凝血酶的形成，而凝血酶可将纤维蛋白原转化为纤维蛋白。重组因子 VIIa 的半衰期较短（2.3 个小时），纠正华法林相关凝血障碍患者的国际标准化比值平均为 6 小时。对于自发性颅内出血的患者，由于缺少临床效果和血栓事件风险的增加，重组因子 VIIa 并非为常规推荐疗法。
尚无对溶栓性 sICH 患者应用重组因子 VIIa 的报道。由于起效迅速，重组因子 VIIa 可快速增加纤维蛋白原向纤维蛋白的转化，因此可稳定血肿。然而，应用该疗法时，需要权衡血栓性事件的风险。
10. 手术治疗
表面 1cm 以内的颅内出血，可以考虑手术清除血块。全球应用链激酶和组织纤溶酶原激活剂治疗闭塞冠状动脉的研究显示，心肌梗塞患者应用溶栓治疗后有颅内出血，与非手术治疗相比，手术治疗可改善临床结局。
由于较大的梗塞面肌也是静脉 rtPA 溶栓后 sICH 的风险因子，脑卒中患者（与心肌梗塞相比）的脑损伤可能更为严重，减少了手术治疗的可能性。当患者存在凝血障碍时，难以在术中维持生命体征的稳定，开颅手术可能并不可行。纠正凝血障碍后，能否手术以及去骨瓣减压术的效果尚不明确。在未来的临床试验中，应考虑探讨 sICH 患者在纠正凝血障碍后，实施手术的风险和获益。
三、结论
尽管尚无明确的、纠正 sICH 患者凝血障碍的治疗方法，美国心脏协会 / 美国卒中协会的指南推荐使用 10U 冷凝蛋白和 6~8U 血小板，置换凝血因子和血小板。该推荐的科学证据只是基于经验性数据和从其它器官系统研究的推测，临床实践中的疗效不一。
由于 rtPA 相关的凝血障碍可持续至 24 小时，因此需要在血肿扩大和神经缺损恶化之前，及早和持续性的纠正凝血障碍。但激进的纠正治疗也要权衡到加重血栓形成的可能性。考虑到静脉 rtPA 溶栓的作用机制，未来的临床试验需要纳入快速起效药物（如新鲜冷冻血浆、重组因子 VIIa 和ε- 氨基己酸）的多模型治疗。
溶栓性 sICH 的治疗还应评估联合应用神经保护药物（尤其是维持神经血管单元和血脑屏障完整性的药物）的效果。sICH 的有效治疗可增加静脉内 rtPA 溶栓在急性缺血性脑卒中后的应用。
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