额颞叶变性（FTLD）是一组以额颞叶萎缩为主要病理表现的临床综合征，本文综述了 3 种不同的临床综合征的临床表现、病理、基因学表现、检查方法以及治疗进展，该文发表于最新一期的 Semin Neurol 杂志。
额颞叶变性主要包括三种疾病，即行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）以及原发性进行性失语（PPA）的两种类型：非流利性 / 语法错乱性（nfvPPA）和语义性 (svPPA)。
三种类型在微观病理学方面有相互重合的部分，但在行为、执行功能、语言和疾病早期运动功能损害方面表现不尽相同，每一种类型在神经影像学上都有独特的表现。总体来说，FTLD 是由于 tau 蛋白、TDP-43 蛋白、肉瘤融合蛋白（FUS）以及 p62 双肽蛋白聚集所致。
2011 年发表了对 bvFTD 以及 PPA 的修订版的共识标准，纳入了在影像学、病理学和遗传学方面的重要进展，旨在改善早期诊断的准确性。然而，FTLD 的早期和准确诊断并不简单，因为与特定的临床综合征相关的病理的异质性以及同一病理表现下临床综合征也存在异质性（图 1）。即使是由于单基因突变所致的一个家族成员之间也存在表型的异质性。
图 1. 额颞叶变性的表型，内表型和治疗相关性
历史回顾和流行病学
1892 年，Arnold Pick 描述了一些具有早老性痴呆、失语以及脑叶萎缩等特征的患者。这种疾病随后被称之为 Pick 病，1911 年 Alois Alzheimer 发现了与该种疾病相关的特征性的包涵体，为纪念 Pick 医生特命名为 Pick 小体。
1957 年和 1974 年几位学者详细描述了 Pick 病与阿尔茨海默病（AD）之间在临床和解剖学方面的差异，强调了 Pick 病的萎缩主要位于前部，而 AD 更多的是后部萎缩。他们的分类中注意到 Pick 病伴有明显的锥体外系症状，只有一小部分患者具有典型的 Pick 小体。
1982 年，Marsel Mesulam 在左侧脑萎缩为主的患者中明确了失语综合征的表现，命名为 PPA（现在包括 nfvPPA，svPPA，以及 logopenic 变异型 PPA[lvPPA]）。而 Pick 医生发现的第一例患者采用目前的分类方法被归为左侧半球萎缩为主的 svPPA(l-svPPA)，过去“Pick 痴呆”的诊断等同于目前的 bvFTD。
早期即出现行为症状的患者也有可能是右侧半球萎缩为主的 svPPA(r-svPPA)，但其最终的临床表现和与 l-svPPA 相似的病理特征使其被归为 svPPA 的类型。近期有关特异性病理蛋白以及基因突变的研究也会治疗提供了可能的新靶点。
FTLD 的年发病率大约为 10 万人中 3-4 人发病，美国目前的患者约为 2-3 万人。它是神经退行性痴呆中第三大常见病因，仅次于 AD 和路易体痴呆，在所有经病理证实的诊断患者中占 5-10%。此外，它也是年龄 <65 岁早老性痴呆患者的第二大常见病因，仅次于 AD。与 TDP-43 和 FUS 亚型患者相比，Tau 蛋白阳性的亚型患者可能发病年龄更晚、进展更慢。表 1 总结了 FTLD 亚型的流行病学特征。
表 1. 额颞叶变性的流行病学特征
临床综合征
占FTLD患者的百分比
男性患者百分比
平均发病年龄（范围）
发病后预计生存年（从诊断后）
bvFTD
54-69
53-70
58（47-82）
伴MND 6年（1 年）不伴MND 9年（5年）
nfvPPA
14-35
14-63
63（42-79）
9（4）
r-svPPA
6-10
44-80
62（52-85）
12（5）
l-svPPA
9-12
52-80
59（52-80）
12（5）
临床诊断
额颞叶变性选择性地累及特定的神经解剖网络，bvFTD、nfvFTD、svPPA 等神经变性均是从一特定的区域开始，通过一种类似朊蛋白样的方式累及其他的神经网络，形成每一种疾病特定阶段的特异性的临床特征。临床诊断的过程旨在明确每一种亚型综合征，然后再推断可能的蛋白病理类型以及可能的基因突变。该种方法能够提供更加准确的预后判断，更加有针对性的治疗。
左侧半球为主型和右侧半球为主型的患者之间有显著的差异。右侧半球萎缩为主型的患者（bvFTD 以及 r-svPPA）倾向于出现情绪冷淡和疏远、家庭关系受影响，伴有异常行为（通常被认为是精神症状）。左侧半球为主型的患者最主要表现为语言功能障碍（表 2）。
表 2. 临床表型和内表型
临床综合征
最早期症状
早期患者或家属关心的症状
行为症状
认知功能
运动功能
最早萎缩的脑区
常见的病理表现
bvFTD
淡漠
脱抑制
对自身或他人的关注丧失
中年危机
情绪障碍
精神症状
淡漠
脱抑制
失去同情心
强迫行为
口欲增强
焦虑
词汇生成差
情景记忆差
任务转换差
MND
帕金森综合症
前扣带回
前岛叶（R>L）
异质性很高
Tau与TDP-43差不多
FUS和UPS很少
nfvPPA
非流利性语言
AOS（言语失用）
找词困难
语速缓慢或言语不利
晚期：
淡漠和脱抑制
坐立不安
攻击
语言功能损害
执行功能损害
情景记忆差
与PSPS与CBS显著相关
岛盖部
前运动皮层
补充运动区
前背侧核
岛叶
Tau>TDP-43
30%患者伴有AD病理改变
r-svPPA
情绪冷淡和疏远
不典型的抑郁
激惹
古怪的穿着
“冷淡和疏远”
人格改变加重
情绪障碍
脱抑制
饮食习惯改变
睡眠障碍
失去同情心
抑郁
面容失认
情绪差
语词强迫
语义记忆差
视觉警觉性增加
很少
少部分患者伴有MND
右侧前颞叶
杏仁核
TDP-43
很少为TAU
33%患者伴有AD病理改变
l-svPPA
命名性失语
忘记词语的意义
找词困难
饮食习惯改变
睡眠障碍
抑郁
语义性失语
表层失语症
语言情景记忆缺失
极少
少数患者伴有MND
左侧颞叶
杏仁核
TDP-43
很少为TAU
33%患者伴有AD病理改变
行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）
bvFTD 主要表现为行为症状。由于早期的退行性变发生在腹内侧前额叶皮质（VMPFC）、前扣带回皮质（ACC）以及岛叶前部等边缘叶结构，因此早期的症状包括社会脱抑制，缺乏动力（淡漠）以及缺乏同情心等。
患者家属可能通常认为患者对家庭失去兴趣，抑郁或者患了精神病。脱抑制的症状可能从轻度的不合适行为（如拥抱街上的行人）至违反社会习俗的行为（如对他们的体重进行评论）。
缺乏同情心是比较突出的症状，患者可能会对他们的配偶的急性疾病视而不见。特殊的饮食癖好也开始出现，如仅吃单一颜色的食物；有些患者可能会倾向选择高碳水化合物的食物，如糖类和薯条等。
强迫行为可以从轻度的简单重复性动作至更为复杂的强迫症。随着背外侧前额叶皮质（DLPFC）发生神经退行性变，开始出现执行功能的改变、工作记忆受损、注意力转换障碍等。
此外，还存在一种缓慢进展型 bvFTD，Chris Kipps 以及 John Hodges 等人称之为“拟表型”，这不同于基于简单诊断标准基础上的经典型 bvFTD。这种亚型的 bvFTD 患者在执行以及其他功能方面的损害可能略轻，萎缩的程度也较轻或者几乎没有萎缩。有一些这样的患者主要表现为精神症状，尽管其也有可能由 C9Orf72 突变所致。
1/7 的 bvFTD 患者会出现 MND，其表型与散发性 MND 相似，但通常早期不会出现下肢无力。由于在病理学方面，FTD-MND 与 TDP-43B 型以及 C9Orf72 突变有很强的相关性（表 3），籍此可与不伴 MND 的患者相区分。C9Orf72 是 bvFTD-MND 一种最常见的致病基因，大约占家族性患者的 1/3，但其在欧洲更常见，在亚洲相对少见。
表 3. 临床病理相关性
临床综合征
特征性的临床病理相关性
bvFTD
Tau:
帕金森综合征常见（包括CBS）；
对称性额颞叶萎缩；与泛素蛋白病理型相比出现更多的纹状体萎缩和白质异常
MAPT突变
TDP-43 B 型:
与bvFTD-MND相关；帕金森综合征
轻度不对称性额颞叶，枕叶和小脑萎缩
C9Orf72突变
更少见的基因：TARDBP，DCTN1
TDP-43 D型
BvFTD(伴或不伴MND)，Paget 骨病；
VCP基因
FUS：
年轻起病，与bvFTD-MND相关，精神症状
FUS突变
UPS：
CHMP2B突变
其他与TDP-43蛋白病理相关的基因：
UBQLN2,OPTN,hnRNPA1以及A2B1
nfvPPA
TDP-43 A型：
帕金森综合征常见
不对称额顶叶和基底节萎缩
GRN突变
Tau：
与言语失用明显相关
通常伴CBS或PSP
l-svPPA
TDP-43 C型：
运动障碍少见，合并自身免疫性疾病和左利手
左侧前颞叶萎缩为主
大部分为单一病理改变，很少有突变基因
r-svPPA
TDP-43 C型：
运动障碍少见，合并自身免疫性疾病和左利手
右侧前颞叶萎缩为主
大部分为单一病理改变，很少有突变基因
C9Orf72 突变是第 9 号染色体内含子区域较大的六核苷酸重复扩增序列，导致 RNA 核内聚集，抑制基因表达。疾病的亚型并不依赖于重复的长度，只是初步证据显示重复的序列大小对患者的生存有不良的影响。
非流利性 / 语法错乱性原发性进行性失语（nfvPPA）
nfvPPA 是一种在语言结构和运用方面出现障碍的典型综合征。特征性的表现包括非流利性语言表达，语法错乱以及言语失用。患者能够理解词语或者物体的意思，但是对更加复杂的句子理解存在障碍。受累的神经解剖网络包括优势半球的额叶岛盖部，以及其与补充运动区之间的连接、前运动皮层和岛叶等。
因此，早期出现的症状包括语速减慢、找词困难、言语表达和句子的长度减少。当额叶岛盖部与补充运动区之间联系被破坏时，会出现言语失用（即组织语言功能障碍）。此外，当出现左侧额叶岛盖部以及 DLPFC、岛叶、前上颞叶、优势半球扣带回以及胼胝体受累时，会出现包括简单词语在内的语法错乱的症状，即语词功能和词形的疏漏和错误。
与 bvFTD 患者相比，nfvPPA 患者会先于他们认识到自己症状的存在，并且能够保持正常的社会礼仪规范。但当疾病进展至对侧的额叶区域时，患者最终也会出现行为的紊乱。此外，nfvPPA 患者还会同时合并皮质基底节综合征（CBS）或者进行性核上性麻痹综合征（PSPS），可能是由于 4- 重复 tau 蛋白病变所致，尽管 CBS 也可能由于 TDP-43A 型病理所致，伴或不伴有 GRN 突变。
语义性原发性进行性失语（svPPA）
两种 svPPA 综合征的亚型均存在语义的缺陷，但语言流利性完整。但 l-svPPA 患者早期出现的症状为词汇意义理解障碍，而 r-svPPA 患者出现的为有关人脸的识别和情绪表达理解缺陷。症状出现与最早期的颞极前侧萎缩相关，随后才会出现额叶，岛叶以及海马前部损害。
l-sv PPA 的早期特征包括找词困难尤其是名词而不是动词。患者会使用总称代替特定的事物（如用动物代替猫），最终出现对大多数名词都只能称呼为东西。在晚期，词语意义的缺失开始变得很明显，患者对于常用物体的识别很困难。而与此相比，r-svPPA 患者最主要表现为行为方面，主要是因为其右半球为主的萎缩，而后期会出现语言的障碍。
r-sv PPA 患者早期会出现同情心缺失、情绪超然等表现，但通常诊断会被延误，因其会被误诊为精神疾病。有些患者的手法症状会是熟悉人物面孔识别障碍，是由于面部感知觉严重缺陷所致。在 svPPA 的中期阶段，神经退行性变开始累及对侧半球，两种 svPPA 类型的患者在症状和萎缩方面均趋于一致（图 2）。
图 2. 额颞叶变性综合征自然病史.
帕金森综合征的症状
大约 1/5 的 bvFTD 患者在首次就诊时会伴随有帕金森综合征的表现。bvFTD 和 nfvPPA 患者中帕金森综合征的表现更明显，通常有 tau 蛋白病理改变，MAPT 以及 GRN 基因突变，但这些不会影响患者的生存率。大部分患者表现为强直型（60%），其余的患者表现为震颤。SvPPA 患者很少会出现帕金森综合征的表现。
如果 FTLD 患者早期出现帕金森综合征的表现，考虑诊断为皮质基底节综合征以及 PSPS。不同于典型的帕金森病患者，PSPS 患者通常表现为轴性肌强直，而四肢较少受累，没有震颤。典型的 PSPS 患者早期会出现跌倒和上视困难。
皮质基底节综合征的典型表现为失用（尤其是足部），肢体镜像现象，注意力缺失，肌张力障碍以及肌阵挛等。皮质受累的症状可能与 bvFTD 和 nfvPPA 患者表现有重叠。
伴有帕金森综合征的 FTLD 可由于特定的基因突变所致，包括 MAPT 以及 GRN。GRN 基因突变缺陷是由于颗粒前体蛋白单倍体缺失所致，平均发病年龄为 59 岁，MAPT 突变发病更早，为 49 岁。两种突变类型的患者诊断后的平均生存期为 7 年。此外，GRN 突变的患者在疾病早期可能表现为不对称的症状，表现类似与 CBS；而 MAPT 患者起病为对称性肌强直，很少为典型的 CBS 表现。
MRI 成像方面，GRN 突变的患者通常表现为不对称萎缩，并且累及顶叶皮层，白质异常高信号较为常见。MAPT 突变的患者中，通常为对称性萎缩，且顶叶常不受累。
另一个与帕金森综合征症状和 MND 出现相关的基因突变为 TARDBP，这是一种少见的基因突变，仅在意大利 - 法国后裔中有报道，此种类型中静止性震颤的表现可能更常见。C9Orf72 和 FUS 突变也与帕金森综合征表现相关，但其更主要表现为 MND 的运动症状。
一种更为有意思且独特的帕金森综合征成为关岛肌萎缩侧索硬化帕金森综合征复合疾病（ALS-PDC），其是家族性的，但迄今没有明确遗传性或环境相关的病因，其发病率也在逐渐下降。临床上表现为肌强直，运动迟缓，以及非致残性的动作性震颤。56% 的患者会出现肾脏上皮细胞线性沉着症。
其他检查方法
除了详细的病史和体格检查可提供最有用的诊断信息外，对疑似 FTLD 的患者还需进行的检查包括神经心理学检查以及头颅结构性 MRI 检查。神经心理学检查可用于验证认知功能缺陷的病史。其在 bvFTD 或 r-svPPA 疾病早期可能不会有显著的异常，因为这两种疾病大部分表现为行为症状。对于 nfvPPA 和 l-svPPA 患者需要进行特殊的语言功能检查。
一般来说，bvFTD 患者会存在执行功能障碍，svPPA 患者会有语言功能障碍，可通过面对面命名测试证实。nfvPPA 患者语言输出流利性，词语生成，以及理解复杂句法功能障碍。
FTLD 重要的检查方法之一是脑结构性 MRI 检查。不同临床综合征，同一临床综合征不同基因突变的患者其萎缩的类型不同。临床医生应该仔细观察这些 MRI 检查的结果，而不应该仅仅只是依靠放射科医生的印象。此外，MRI 可有助于排除其他认知和行为异常的原因，如肿瘤，血管病，朊蛋白病以及副肿瘤综合征。
此外，也需要 MRI 的其他类型序列的检查，如 DWI,Flair, 以及 GRE 等。与 MRI 表现相比，FTLD 患者的脑电图基本没有特征性的改变，除了轻度的额叶慢波。FTLD 患者的功能静息态成像，如代谢相关的 PET 成像，SPECT 以及功能 MRI 检查可以突出受损的脑网络的变化。
另一种成像方法 DTI 可以反映白质纤维束结构的完整性。FTLD 患者早期即可出现白质纤维束受累，即使是在无症状的突变基因携带者中也会存在，相比于容积 MRI 能够提供更加准确的信息。
也有有关 FTLD 患者液体生物标志物，如血和脑脊液标志物的研究。对于疑似常染色体显性基因突变需要检测基因突变，如对于 FTLD-tau 蛋白病理型，尤其是 CBD 和 PSP 患者，重要的危险因素之一是组蛋白 1 单体型。最佳的研究用脑脊液生物标志物是 tau:Aβ1-42 比率，FTLD 患者该指标远远低于 AD 患者。
分子 PET 对于检测淀粉样蛋白病理十分重要。目前临床指南推荐下列三类患者可接受分子 PET 检查：（1）年龄 <65 岁的年轻患者；（2）持续性且进展性无法解释的轻度认知功能障碍患者；（3）非典型或混合型痴呆患者。
因此，该检查可有助于鉴别 AD 和 bvFTD，或鉴别 lvPPA 和 nfvPPA，或用于明确双重病理改变。不久的未来将会有针对 tao 蛋白的 PET 成像，目前尚没有针对 TDP-43 或者 FUS 的 PET。
诊断标准
2011 年对 FTLD 的 bvFTD 和 PPA 的诊断标准进行了修订，旨在提高诊断的准确性（表 4）。然而，还存在改善标准的空间，随着时间推移，可能需要将分子 PET 成像结果也纳入其中。
表 4. bvFTD,nfvPPA 和 svPPA 的诊断标准
综合征
可能的/临床诊断
很可能的/影像学支持诊断
明确的/病理或基因证实的诊断
排除性标准
BvFTD
下述几点至少满足三点：
早期行为脱抑制
早期淡漠
早期缺乏同情心
早期执拗，重复行为，冲动
饮食行为改变或口欲增强
执行为主的认知功能障碍
满足下列所有：
符合可能的诊断标准
知情者提供的认知功能下降或者CDR,FAQ证实的下降
影响符合bvFTD表现（额叶或前颞叶萎缩）
满足下列所有：
符合可能的/很可能的诊断标准
病理证实，或出现已知的突变基因
不能由其他诊断很好解释的功能缺损（如退行性，非退行性，或精神疾病）
NfvPPA
至少满足下列之一：
语法错乱
言语费力
言语失用
下述几点至少满足两点：
复杂句子理解障碍
单个单词理解良好
物体认知良好
满足下列所有：符合可能的诊断标准
影像学符合nfvPPA(左侧额叶岛叶前部萎缩)
满足下列所有：
符合可能的/很可能的诊断标准
病理证实，或出现已知的突变基因
不能由其他诊断很好解释的功能缺损（如退行性，非退行性，或精神疾病）
首发症状不能是记忆，视空间或行为障碍
SvPPA
满足下列所有：
命名障碍
单个单词理解障碍
下述几点至少满足三点：
物体认知障碍
表层失语症或书写障碍
复述功能保留
语言和运动性语言生成正常
满足下列所有：符合可能的诊断标准
影像学符合svPPA(前额叶萎缩)
满足下列所有：
符合可能的/很可能的诊断标准
病理证实，或出现已知的突变基因
不能由其他诊断很好解释的功能缺损（如退行性，非退行性，或精神疾病）
首发症状不能是记忆，视空间或行为障碍
治疗
表 5 列出了 FTD 研究中涉及到的症状性治疗。既往使用过的针对病因学治疗不是被证明有毒性就是无效。总体来说，选择性 5-HT 再摄取抑制剂（SSRI）可能对于强迫和异嗜症状治疗有轻微疗效，多巴胺能药物治疗对行为症状无效。近期的一些研究不支持美金刚治疗，胆碱酯酶抑制剂治疗或可能加重行为症状。
表 5. 药物治疗
药物
剂量
人群
研究设计
研究结局
不良反应
曲唑酮
最大300mg/d
bvFTD
双盲-横断面-RCT
行为改善
疲劳，眩晕，低血压
氟伏沙明
50-150mg/d
bvFTD,svPPA
开放标签
重复行为改善
食欲缺乏
帕罗西汀
最大40mg/d
bvFTD
开放标签，开放标签-RCT
双盲-横断面-RCT
行为症状无效
情绪，冲动和饮食障碍改善
耐受性良好
氟西汀
20mg/d
bvFTD
开放标签
情绪，冲动和饮食障碍改善
耐受性良好
舍曲林
50-125mg/d
bvFTD
开放标签-对照
开放标签
重复行为改善
耐受性良好
西酞普兰
40mg/d
bvFTD
开放标签
行为改善
耐受性良好
多奈哌齐
最大10mg/d
bvFTD
开放标签
中断治疗研究
无获益
行为症状恶化
加兰他敏
最大24mg/d
bvFTD,PPA
开放标签
双盲RCT
无获益
轻度胃肠道症状
卡巴拉汀
最大9mg/d
bvFTD
开放标签-对照
行为改善
耐受性良好
喹硫平
最大150mg/d
bvFTD,nfvPPA,svPPA
双盲-横断面-RCT
无明确获益
失眠
奥氮平
最大10mg/d
bvFTD
开放标签
激惹和焦虑改善
失眠，轻度胃肠道症状
溴隐亭
最大7.5mg,bid
PPA
双盲-横断面-RCT
无获益
极少不耐受
哌甲酯
40mg,bid
bvFTD
双盲-横断面-RCT
决策能力改善
无显著血压升高
右旋安非他命
20mg/d
bvFTD,nfvPPA,svPPA
双盲-横断面-RCT
行为改善
耐受性良好
美金刚
最大20mg/d
bvFTD,nfvPPA,svPPA
开放标签
双盲RCT
无获益
耐受性良好
考虑到非典型抗精神病药物的锥体外系副作用，仅在严重激惹的患者中可谨慎使用。当伴有帕金森综合征表现时，可考虑使用左旋多巴，尤其是对于疑似 tau 蛋白病理改变或者 MAPT 基因突变患者。
一项有希望的病因学治疗措施是采用抗 tau 蛋白抗体阻断 tau 蛋白传播聚集，在动物模型中该抗体可减少蛋白聚集，改善动物行为。在 C9Orf72 突变患者中正在研究反义寡核苷酸治疗。有单个的病例报道显示类固醇激素治疗可改善 svPPA 患者的症状，这突出了其和自身免疫机制的相关性。针对 GRN 突变患者升高颗粒蛋白前体水平的研发正在进行中。
FTLD 患者的非药物治疗与药物治疗同等重要。家庭教育和舒缓、规律的睡眠作息表、社会工作者介入、运动和语言治疗等均可改善患者及家属的生活质量。因此，多学科的痴呆门诊是治疗 FTLD 的最佳场所。
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