小儿癫痫的药物治疗

1. 概述

癫痫是由多种病因引起的脑功能障碍综合征，是脑细胞群异常的超同步化放电而引起的突发性、暂时性、发作性脑功能紊乱。癫痫的临床表现随过度放电的部位和范围，可以呈各种形式，最常见的是意识改变或意识丧失、限局性或全身肌肉的强直性或阵挛性抽搐及感觉异常，也可有行为异常、情感和知觉异常、记忆改变、自主神经功能障碍等。

按照上述癫痫的定义，一般要有至少两次临床发作才能诊断癫痫。新近国际抗癫痫联盟（InternationalLeague Against Epilepsy， ILAE）和国际癫痫病友联合会（International Bureau of Epilepsy，IBE）共同提出的癫痫定义要点包括：（1）至少一次癫痫发作；（2）脑内存在持久性损害；（3）伴随其他方面的多种损害。

其中第一项看似和一直以来所要求的至少两次发作的临床诊断标准不同，实际上，综合前两项的要求来看，仍然符合传统的癫痫定义的要件——复发性。一次发作虽然也可诊断癫痫，但必须有充分证据，证明其发作是由于脑内存在的慢性、持久性损害所致。癫痫的定义要件中列入伴随的其他损害，体现了对癫痫这一慢性、复发性神经精神障碍的特殊性，尤其是突出了对伴随精神、心理、认知等方面功能障碍的重视。这些伴随的功能异常同样也严重影响着癫痫的远期预后。在诊断癫痫的同时和日后的整个随访过程中，临床医生都应该考虑并重视这些问题。

癫痫是神经系统常见疾病之一。国外不同地区发病率约每年 24～114/10 万，患病率为 3‰～10‰。我国癫痫的发病率为每年 35/10 万，患病率为 4‰～9‰，最新调查显示患病率约 7‰，活动性癫痫患病率为 4.6‰。左启华等对全国六省二市 85 170 名 0～14 岁儿童的流行病学调查显示，儿童癫痫（不含热性惊厥）的发病率为每年 151/10 万，患病率为 3.45‰。癫痫的起病与年龄有密切关系，临床上许多癫痫综合征呈年龄依赖性特征。小儿癫痫大多数发生于学龄前期，婴幼儿期是癫痫发病的第一个高峰期。

估计我国目前癫痫患者总数约 900 万，每年新发癫痫人数约 40 万。约 70％～80％患者未接受正规诊断与治疗，活动性癫痫治疗缺口约 60％。

癫痫治疗的方法很多，抗癫痫药物是首选的治疗手段。对于药物治疗无效的难治性癫痫，可以采用手术、特殊（生酮）饮食、迷走神经刺激术等。

2. 药物治疗的基本原则

抗癫痫药物治疗应遵循以下原则。

2.1 确诊后尽早治疗：一般癫痫发作 2 次即应开始用药。

2.2 合理选择抗癫痫药：应根据癫痫发作类型或癫痫综合征选用药物。

2.3 尽量单药治疗：只有单药治疗确实无效时，再考虑合理的联合药物治疗。

2.4 必要的治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring，TDM）：根据药代动力学参数和临床效应调整剂量。

2.5 简化服药方法：根据药物半衰期给药，分配好服药间隔。

2.6 规律服药：合理换药或停药，避免自行调药、停药以及滥用药物。

2.7 定期随诊：注意不良反应，给予必要的心理支持。

2.8 新型抗癫痫药物的合理应用。

2.9 停药后复发，可恢复原方案重新治疗，多数仍然有效。

2.10 强调治疗的最终目标是使患儿拥有最佳生活质量，始终突出治疗的个体化原则。

抗癫痫治疗的主要目标是终止发作，同时应避免或最大限度地减轻不良反应，尽可能使患者获得理想的远期预后和最佳的生活质量。很好地理解并把握上述有关原则，有助于上述目标的实现。以下择其重点予以扼要介绍。

3. 按类型选择抗癫痫药物

临床常用的传统抗癫痫药物的选择参见表 1。部分国家或国际上一些权威学术机构，也定期组织知名专家广泛检索文献，进行深入讨论，取得共识并发布相关指南。其中尤以英国 National Institute for ClinicalExcellence（NICE）影响最大，表 2、表 3 列举了 NICE 按照癫痫发作和综合征类型的选药指南。

                         

    

苯妥英钠因不良反应较为突出，儿科已经很少应用，2 岁以下婴幼儿不作长期维持用药。

4. 强调单药治疗与合理的联合治疗

鉴于单药治疗具有不良反应较少、无明显的药物相互作用、相对经济、病人依从性较好等突出优点，单药治疗一直为大家所推崇。近年来更有大量研究证实，单药治疗有助于改善生活质量。初治病人首选单药治疗，发作终止率约 50%；治疗失败者，经过科学系统的评估，如有充足证据证明确实治疗无效，可考虑换药，并继续采取单药治疗，仍有 10% 以上终止发作的机会。

单药治疗确实无效，可以多药联合治疗，以不超过 3 种抗癫痫药为宜。

联合治疗应尽量投用抗痫机制不同的、具有药代动力学和药效学互补优势的抗癫痫药物，同时最好能使不良反应相互抵消或互不加重。

5. 应用治疗药物监测知识，提高抗癫痫药物的疗效和安全性

治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring，TDM）：是 20 世纪临床治疗学的重大进展之一。其实施主要是通过测定血中药物浓度并利用药代动力学原理和参数，使给药方案个体化，以提高疗效，避免或减少中毒。TDM 促使了医生主动从药代动力学的观点来制定和调整用药方案，使癫痫的治疗个体化、合理化，从而减少了选药、改量、换药及停药的盲目性，降低了药物毒副作用，提高疗效。

进行 TDM 的主要指征包括：（1）治疗安全范围窄的药（有效量与中毒量接近，如毛地黄类）；（2）呈零级动力学消除的药物，如 PHT，开始用药及每次调整剂量 5 个半衰期均应测定血浓度；（3）诊断或处理中毒，尤其是中毒症状与疾病恶化症状不易区分时；（4）发作严重者，用大于常规量仍无效时，需测血药浓度以鉴别是药量不足，还是中毒；（5）多药合并应用时，疗效不满意或有合并症时，通过 TDM 调整剂量；（6）评价服药的依从性。

临床医生应掌握常用抗痫药物重要的药代动力学参数（见表 4），系统了解有关临床意义，以利于科学、合理的调整用药。

6. 合理选择抗癫痫新药

随着社会经济发展与科学技术进步，新型抗癫痫药物不断研制成功，并不断显示出安全、有效的特点，合理选用抗癫痫新药，可进一步提高癫痫药物治疗的效果，并可能避免或减少经典抗癫痫药物的不足或缺陷，不断完善并实现医生和病人对抗癫痫药物“疗效高、不良反应少、耐受性好、对生活质量无不良影响”的愿望。目前，国际上常用的新型抗癫痫药物见表 5。

国内上市的新型抗癫痫药物主要有托吡酯、拉莫三嗪和奥卡西平三种。左乙拉西坦已在国内完成临床试验，近期也将进入国内临床应用。随着有关癫痫的临床、基础研究以及生物制药技术等方面的进步，必将有更多、更理想的抗癫痫治疗手段，使越来越多的癫痫患者走出疾病的阴影，尽可能拥有正常的生活质量。

编辑： 清平