四环素合理用药指导

l. 适应证
该药作为首选或选用药物可应用于下列疾病：①立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、洛矶山热、恙虫病和 Q 热；②支原体属感染；③衣原体属感染，包括鹦鹉热、性病、淋巴肉芽肿、非特异性尿道炎、输卵管炎、宫颈炎及沙眼；④回归热；⑤布鲁菌病；⑥霍乱；⑦兔热病；⑧鼠疫。治疗布鲁菌病和鼠疫时需与氨基苷类联合应用。

该药可用于对青霉素类过敏的破伤风、气性坏疽、雅司、梅毒、淋病和钩端螺旋体病以及放线菌属、单核细胞增多性李斯特菌感染的患者，也可用于痤疮治疗。

由于目前常见致病菌对四环素类耐药现象严重，仅在病原菌对该药呈现敏感时，方有指征选用该类药物。

2. 药物代谢动力学特点

该药口服可吸收但不完全，约可吸收口服量的 30%-70%。口服吸收受食物和金属离子的影响，后者与药物形成络合物使吸收减少。应在用餐前 0。5 一 l 小时服药，每 6 小时服 250~500mg，血浓度可达 l-5mg/L。单次静脉给药 500mg 后，血药浓度高峰约可达 15~20mg/L，l-2 小时后降至 4~lOmg/L，12 小时尚有 1-3mg/L。

吸收后广泛分布于体内组织和体液，易渗入胸水、腹水、胎儿循环，但不易透过血脑屏障。该药易与骨和牙齿等组织结合，在肝、脾和其他生长迅速的组织如肿瘤等部位浓集。在胎儿循环中浓度可达母体的 20%-75%，该药可分泌至乳汁，乳汁中浓度可达母血浓度的 60%~80%。蛋白结合率为 55%~70%，分布容积为 1。3-1。6L/kg。该药主要自肾小球滤过排除体外，肾功能正常者血消除半衰期（t1/2B）为 6~11 小时，无尿患者可达 57~108 小时，其未吸收部分自粪便以原形排除，少量药物自胆汁分泌至肠道排除，故肾功能减退时可明显影响药物的清除。该药可自血液透析缓慢清除，约可清除给药量的 10%~15%。

3. 合理用药指导

3.1 临床用药建议 ①交叉过敏反应：对一种四环素类药物呈过敏者对其他四环素类药物呈现过敏；②长期用药期间应定期随访检查血常规以及肝、肾功能；③应用该药时应饮用足量（约 240m1）水，避免食管溃疡和减少胃肠道刺激症状；④该药宜空腹口服，即餐前 l 小时或餐后 2 小时服用，以避免食物对吸收的影响；⑤下列情况存在时须慎用或避免应用：由于该药可致肝损害，因此原有肝病者不宜用此类药物；由于该药可加重氮质血症，已有肾功能损害不宜应用此类药物，如确有指征应用时须慎重考虑，并根据肾功能损害的程度，减量使用；⑥用药期间应定期随访检查肝、肾功能；⑦由于该类药物可引起牙齿永久性变色，牙釉质发育不良和抑制婴幼儿骨骼的发育生长，因此 8 岁以下小儿及哺乳期妇女不宜使用该类药物；⑧对诊断的干扰：测定尿邻苯二酚胺（Hingerty 法）浓度时，由于四环素对荧光的干扰，可使测定结果偏高；该药可使碱性磷酸酶、血尿素氮、血清淀粉酶、血清胆红素、血清氨基转移酶（AST、ALT）的测定值升高。

3.2 不良反应、药物过量及处理 不良反应主要有：①胃肠道症状如恶心、呕吐、上腹不适、腹胀、腹泻等，偶尔引起胰腺炎，偶有食管炎和食管溃疡的报道，多发生于服药后立即卧床的患者。口服量每次不宜大于 0。59，以减少胃肠道反应；②该药可致肝毒性，通常为脂肪肝变性，妊娠期妇女、接受高剂量静脉给药者、原有肾功能损害的患者易发生肝毒性，但肝毒性亦可发生于并无上述情况的患者。四环素所致胰腺炎也可与肝毒性同时发生，患者并不伴有原发肝病；③变态反应：多为斑丘疹和红斑，少数患者可见荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性紫癜、心包炎以及系统性红斑狼疮加重，表皮剥脱性皮炎并不常见。偶有过敏性休克和哮喘发生。某些用四环素的患者日晒时会有光敏现象。所以，应建议患者服用该药期间不要直接暴露于阳光或紫外线下，一旦皮肤有红斑则立即停药；④二重感染：长期应用该药可发生耐药金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌和真菌等引起的消化道、呼吸道和尿路感染，严重者可致败血症；⑤四环素类的应用可使人体内正常菌群减少，导致维生素缺乏、真菌繁殖、出现口干、咽炎、口角炎、舌炎、舌苔色暗或变色等；⑥四环素类药物可沉积在牙齿和骨骼中，导致牙齿产生不同程度的变色黄染、牙釉质发育不良及龋齿，并可导致骨发育不良；⑦其他反应：偶可引起溶血性贫血、血小板减少、中性粒细胞减少和嗜酸性粒细胞减少。偶可致良性颅内压增高，可表现为头痛、呕吐、视神经乳头水肿等。四环素静脉应用时，局部可产生疼痛等刺激症状，严重者发生血栓性静脉炎。

药物过量时主要是对症疗法和支持疗法，如洗胃、用催吐剂及补液等。

4. 药物相互作用及建议

4.1 四环素 -- 考来替泊 ①作用结果：有研究表明，同时口服四环素和考来替泊，四环素的生物利用度降低 50% 一 60%；②作用机制：已证明考来替泊可与多种药物结合，体外研究表明也与四环素结合。因此，认为四环素生物利用度降低与考来替泊在肠道中的结合有关；③相关药物：四环素与其他阴离子交换树脂（考来烯胺、地维烯胺）之间以及考来替泊与其他四环素类（土霉素、多西环素、米诺环素等）之间可发生类似的相互作用。

药师建议：从考来替泊对四环素生物利用度影响的程度来看，四环素的抗菌作用可能减弱。可考虑应用地维烯胺代替考来替泊，用多西环素或米诺环素代替四环素，这些药物每日服用两次即可，且多西环素或米诺环素吸收迅速，不受胃内容物影响，认为在地维烯胺前 2 小时服用，基本上可避免与地维烯胺的结

4.2 四环素一含有钙、镁、铝、铁离子的药物 ①作用结果：可明显影响四环素的吸收，抗菌作用也相应减弱；②作用机制：许多金属离子，包括钙、镁、铝、铁离子可与四环素形成相对不溶的螯合物，与铝离子形成的螯合物最稳定，而与镁、钙等形成的螫合物稳定性弱一些；③相关药物：土霉素、美他环紊、金霉素、地美环素、多西环素、米诺环素、硫酸锌、葡萄糖酸钙、硫酸亚铁等含有金属离子的药物。

药师建议：四环紊类药物应避免与含有钙、镁、铝、铁离子的抗酸药物或含钙奶制品同时应用。如果需要抗酸药，应至少在四环素后 2 小时给予，以使四环素可最大限度地吸收。应避免在用四环素前给予抗酸药。

4.3 四环素 -- 利尿药 ①作用结果：大剂量四环素与利尿药合用可导致高氮质血症；②作用机制：高、中效能利尿药可引起氮质血症，四环素类则有抗代谢作用，可导致非蛋白氮升高，两者的作用可相加；③相关药物：高效能利尿药如呋塞米、依他尼酸、布美他尼等，以及中效能利尿药如氢氯噻嗪、甲氯噻嗪、环噻嗪等。

药师建议：在有其他抗生素可供选择的情况下，应避免四环素类与利尿剂合用，肾功能不良患者更应如此。

4。4 四环素—碳酸氢钠 ①作用结果：四环素与碳酸氢钠合用时，可使四环素的吸收减少 50%；②作用机制：机制未完全确立，胃内 pH 升高可能使四环素溶解度降低；③相关药物：碳酸氢钠与土霉素、多西环素、米诺环素。

药师建议：两者相互影响的发生率还不清楚，应尽可能延长两药服药的间隔时间，或用溶液型四环素代替胶囊型四环素。

4.5 四环素 -- 泼尼松（强的松、去氢可的松） ①作用结果：同时应用四环素和泼尼松，二重感染的发生率增加；②作用机制：四环素类的广谱抗菌作用可导致菌群失调，长期单独应用也可引起白色念珠菌或其他耐药菌的二重感染。当有糖皮质激素存在时，机体抵抗力降低，更容易发生二重感染；③相关药物：土霉素、多西环素、米诺环素与泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松等。

药师建议：应避免四环素类与糖皮质激素长期合用。如短期使用，也应密切观察有无菌群失调及二重感染的临床表现。当前有足够的抗生素可供选择，故在应用糖皮质激素治疗期间选择具有针对性抗菌作用而又不容易引起菌群失调的窄谱抗生素已不困难。

4.6 四环素一华法林①作用结果：四环素属广谱抗生素，可明显抑制肠道菌群，使肠道菌群维生素 K 的生成减少，故理论上可增强华法林的降凝血酶原作用。这种情况通常发生在饮食缺乏、肾功能异常且在接受肠道药物治疗的重症住院患者中。如果凝血酶原时间延长，需补充外源性维生素 K；②作用机制：对人体来说，该种相互影响的机制通常认为是抗生素抑制肠道细菌合成维生素 K，从而导致口服抗凝剂的降凝血酶原作用增强；③相关药物：预计其他四环素类药物（土霉素、金霉素、米诺环素）可发生类似影响，其他香豆素类抗凝剂（双香豆素、苯丙香豆素）及茚满二酮衍生物（苯茚二酮、茴茚二酮）亦可与四环素发生类似相互影响。

药师建议：当饮食中维生素 K 的摄取维持在正常水平，且抗生素清除率正常的话，四环素或其他类似物引起华法林作用增强的可能性很小。不过，在这两种药物同用期间或停用其中一种药物时，应密切观察凝血酶原的活性。

4.7 四环素 -- 口服避孕药①作用结果：同时应用四环素和口服避孕药，可导致避孕失败；②作用机制：雌激素和孕激素主要以葡萄糖醛酸结合物的形式经胆汁排泄。进入肠道中以结合物的形式经胆汁排泄。排人肠道中的结合物被细菌水解，其中的口服避孕药经肠壁重吸收，最终经尿排泄。这就是所谓的肝肠循环。应用抗生素后，肠道菌群被破坏，妨碍了类固醇的重吸收，从而导致避孕药经粪便排泄增加，血浓度降低；③相关药物：有 4 名同时应用土霉素和口服避孕药的妇女避孕失败，但所给资料不足以进行结论性评价。根据药理作用推测，其他四环素类衍生物（多西环素、金霉素、米诺环素等）可与口服避孕药发生类似相互影响。

药师建议：建议临床医生告诫患者：当出现内衣斑点血污或突破性出血时，是避孕药效果减弱的体征，应附加其他避孕措施。或建议患者在应用四环素期间采取其他避孕方法。

编辑： 清平