患者女，54 岁，无吸烟史，2004 年 12 月起无明显诱因出现剧烈刺激性干咳，经胸部 CT 及支气管镜活检确诊为左肺下叶腺癌，给予长春瑞滨联合顺铂化疗 2 个周期。2005 年 4 月 12 日在全身麻醉下行左下肺叶切除术，术后病理检查示左肺下叶基底段乳头状腺癌，中低分化，侵及脏层胸膜。术后诊断：肺腺癌（Ⅲa 期）；体力状况评分为 0 分。术后给予吉西他滨联合卡铂化疗 4 个周期后定期随访，至 2008 年 7 月复查胸部 CT 示左肺肿瘤伴双肺播散，先后给予多西他赛和长春瑞滨单药化疗共 17 个周期，骨髓抑制明显。2010 年 8 月 25 日复查胸部 CT 示左肺肿瘤术后，双肺多发转移，炎症及胸腔积液，提示病情仍有进展。考虑患者体力较差，不能耐受化疗，且表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变检测阳性，9 月 1 日起服用靶向药物吉非替尼（250mg/d）治疗，服药 18d 后复查胸部 CT 示双肺病变较前减少、缩小，说明吉非替尼有效。服药 1 个月后患者突发四肢抽搐，伴意识不清，持续数分钟后自行好转，于中山医院急诊查颅脑核磁共振未见异常，暂停吉非替尼后未再发作。回家后继续口服吉非替尼，20d 后再发四肢抽搐，持续 2-3h，再次于中山医院急诊对症治疗，并停服吉非替尼后好转出院。回家后再服吉非替尼后再发四肢抽搐 1 次，停药后未再发。2011 年 5 月初出现自知力下降，对外界反应迟钝。2011 年 6 月 7 日脑电图检查示中度异常；颅脑核磁共振检查未见异常。6 月 10 日停服吉非替尼，至今未再发作。
讨论 肺癌的病死率较高，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌的 80%，大多数患者发现时已属于晚期，少数早期发现的患者也要经历复发和转移。EGFR 信号传导是恶性肿瘤发生的关键驱动因子，在正常细胞和许多实体瘤细胞中均有表达，在 NSCLC 中表达率约为 40%-80%。其过度表达对肿瘤的生长、转移、血管生成及对放化疗的抵抗起着重要作用，常与预后不良有关。吉非替尼是一种 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR tyrosine kinase，EGFR-TKI），可竞争性与 EGFR-TKI 催化区的 M8-ATP 位点结合，抑制 EGFR 的磷酸化作用，阻断下游信号传导，同时也有促进细胞凋亡和抗肿瘤血管生成的作用。近几年大量临床研究结果显示，吉非替尼对东方人群、肺腺癌、女性及不吸烟患者疗效好。本例患者符合上述特点，为晚期 NSCLC，故适合服用吉非替尼。
与细胞毒药物相比，吉非替尼在 I、Ⅱ、Ⅲ期临床研究中均显示了良好的耐受性。最常见（发生率 20% 以上）的药物不良反应为腹泻和皮肤反应（如皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮等），通常是可逆性的。大约 8% 的患者出现严重的药物不良反应，不良反应的发生率和严重性与剂量呈正相关。另外，极少发生却值得注意的药物不良反应是间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD），ILD 一旦发生，可导致 1/3 的病例死亡。近年来，尚有转氨酶升高、鼻出血、出血性膀胱炎、脑转移灶出血、蛛网膜下腔出血及幻听、幻视、意识障碍等药物不良反应。
本例患者既往无癫痫病史及癫痫家族史，口服吉非替尼期间未服用其他药物，癫痫发作前后颅脑核磁共振检查均未发现异常，故考虑癫痫发作与服用吉非替尼有明显相关性，其具体机制尚待进一步研究。
编辑： 雨声
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