帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是以静止性震颤、运动迟缓、肌肉强直和步态姿势障碍等运动症状为特征的神经变性疾病。近年研究发现，PD 还存在多种非运动症状，包括感觉异常、自主神经功能失调、睡眠紊乱及神经精神症状，其中神经精神症状中的认知障碍是影响患者生活质量的重要因素。PD 患者在疾病早期即可出现认知障碍，但程度较轻，需要通过神经心理学检查才能发现。随着疾病进展，认知障碍逐渐加重，部分患者可发展为痴呆（即 PD 痴呆，PDD）。研究发现，18.9%～36% 新近诊断为 PD 的患者存在认知功能障碍，每年约有 10% 的 PD 患者出现 PDD，最终发展为 PDD 者高达 80%。PDD 不仅严重影响患者的生活质量，同时也给照料者带来沉重的身心负担，是 PD 患者入住护理之家的重要预测因素。PD 认知障碍在神经生化、病理、临床特征及神经影像学等方面存在异质性，本文对 PD 认知障碍异质性的国内、外研究现状进行综述。
一、PD 认知障碍的神经生化异质性
（一）多巴胺（ DA）能异质性
1．背侧额叶 - 纹状体 DA 缺乏导致执行功能障碍：额叶执行功能障碍是 PD 认知障碍最突出的表现。患者在完成常规性任务时存在困难，特别是当任务需要多个步骤且有一定次序时更加明显，表明患者的执行功能受损。额叶执行功能障碍与 PD 患者中脑黑质致密带投射到背侧额叶 - 纹状体通路的 DA 缺乏有关。通过对比新近诊断为 PD，尚未开始治疗的患者和经过治疗的轻度 PD 患者，或让 PD 患者短暂停用 DA 能药物，发现 DA 能药物选择性地改善了包括威斯康星卡片分类试验、伦敦塔试验、数字广度测试及空间工作记忆等对额叶功能障碍敏感的测试任务的成绩，可能是由于补充 DA 能药物有助于恢复 DA 严重缺失的背侧额叶 - 纹状体通路的 DA 水平。
神经影像学研究也证实了 PD 患者背侧额叶 - 纹状体通路 DA 不足与执行功能障碍有关。PET 可用于评估 PD 患者的认知功能和局部 DA 摄取，常用的方法包括评估 DA 脱羧酶活性的 [18F] 氟左旋多巴 -PET，其可以检测神经元对氟左旋多巴的摄取以及转化为氟 DA 的能力，是一种可靠的研究 DA 能系统的方法。研究发现，尾状核 DA 摄取下降与执行功能和记忆等额叶功能受损存在相关性。一般而言，壳核 DA 摄取下降与运动症状的严重程度相关，而与认知功能障碍无关；然而，有研究发现，壳核氟左旋多巴摄取下降与执行功能有关，此外，还与记忆及词语流畅性不佳有关，原因可能是由于运动症状在一定程度上影响了额叶功能测试任务的完成。
2．DA 过量：（1）腹侧纹状体 DA 过量导致冲动行为和奖励刺激转向障碍。在 PD 早期，腹侧纹状体和中脑皮质 DA 能通路 DA 缺失不明显。研究发现，纠正 PD 患者 DA 缺乏可导致上述通路出现 DA 过量，导致以腹侧纹状体，特别是伏核及眶额皮质 DA 信号异常为特征的认知功能障碍，临床表现为冲动性反应和行为。而且，当现有刺激与奖励不再相关时，患者小能转向新的奖励刺激，这种效应只见于服用 DA 能药物的 PD 患者而非未服药患者。此外，功能 MRI 也证实这种效应与腹侧纹状体的伏核信号改变有关，而与背侧纹状体或额叶皮质信号改变无关。DA 受体激动剂普拉克索可引起冲动控制障碍可能是由于激活了腹侧纹状体 DA 受体。（2）中脑皮质边缘 DA 过量可使以反馈为基础的学习功能出现障碍。以反馈为基础的学习任务不是通过直接观察正确的刺激而完成，而是通过数次尝试——错误的反馈而实现，这一过程需要中脑皮质边缘 DA 能系统，包括腹侧纹状体和杏仁核的参与。DA 的增加将导致与错误的或正确的反馈相关的特异性 DA 能信号的模糊，而 DA 能信号对获取、积累刺激与结果之间的联系十分重要，因此，DA 过量可使患者在完成以反馈为基础的学习任务中出现障碍。（3）DA 过量对注意力保持和转换的影响不同。由于 PD 患者纹状体 DA 减少，早期可出现反应性额叶 DA 上调。未经治疗的 PD 患者可表现出额叶功能增强，可通过对分散注意力事件的敏感性体现出来。最近一项研究发现，未服用 DA 能药物的 PD 患者在延迟反应任务中对分散注意力事件的敏感性降低，即未服药患者容易保持注意力集中，然而，服药后这一现象消失，意味着补充大量 DA 能药物可恢复对分散注意力事件的敏感性。进一步研究发现，未服用 DA 能药物患者的逆向数字广度测试成绩较差，提示未经治疗患者可能存在工作记忆延滞，对固定目标能保持较好的注意力，但是，当目标发生转换时不能很好地进行注意力转换；服用 DA 能药物可以改善逆向数字广度测试成绩，工作记忆延滞可能消失，对同定目标不能很好地保持注意力，但能较好地在目标之间进行注意力转换。此外，在未受损的颞叶区域发现，DA 过量可使患者在规则学习的任务，如天气预测分类任务中出现注意力障碍及继发性规则学习障碍。
由于 PD 患者在不同 DA 能神经通路存在不同程度的 DA 缺乏，且患者年龄、疾病严重程度、儿茶酚胺氧位甲基转移酶（caiechol-O-methyl transferase，COMT）多态性等因素与 DA 能治疗之间存在复杂的相互作用，导致了与 DA 相关的认知障碍在不同 PD 患者之间存在异质性。
（二）胆碱能异质性
1．胆碱能神经递质缺乏在 PD 认知障碍的不同阶段存在部位异质性：在 PD 早期，患者出现额叶、颞叶皮质胆碱能神经递质的缺乏，这是由于基底前脑胆碱能核团和上行的胆碱能投射通路早期即发生神经变性所致；PD 非痴呆（PD with no dementia，PD-ND）患者可以出现枕叶乙酰胆碱酯酶活性下降。尽管其前额叶和颞叶均存在胆碱乙酰基转移酶活性降低，且与路易小体负荷相关，但是只有前额叶的胆碱乙酰转移酶活性和尾状核 D1 受体的密度与不伴有阿尔茨海默病（ Alzheimer's disease，AD）病理改变的 PD 认知障碍的严重程度相关。采用乙酰胆碱转移酶 PET 成像研究发现，胆碱能失神经与情景词汇学习和色词干扰试验成绩不佳有关。
2．PDD 患者胆碱能递质缺乏导致的临床特征存在异质性：研究发现 PDD 患者胆碱能神经递质的缺乏甚至可能超过 AD 患者，与其独特的视空间障碍、记忆力，如语义流畅性、词汇和视觉记忆等障碍可能有关。然而，一项对 PDD 患者的研究发现，皮质胆碱能失神经与注意力和执行功能障碍、而不是与记忆障碍有关，且后部扣带皮质胆碱酯酶活性的降低与全脑认知功能衰退有关。
3．胆碱能递质系统可能在 PD 合并轻度认知障碍（PD-MCI）进展为 PDD 中发挥关键作用：PD-ND 患者全脑皮质胆碱能摄取较健康人下降 11%～13%，但胆碱酯酶活性在疾病早期和晚期并无明显差异，表明 PD-ND 患者的胆碱能水平不随运动症状的加重而降低。而 PDD 患者全脑皮质胆碱能摄取较健康人下降约 21%～30%，在后部扣带回、额叶、顶叶及颞叶胆碱能摄取较 PD-ND 患者下降得更明显，提示胆碱能递质系统可能对于 PD-MCI 进展为 PDD 十分重要。
综上，胆碱能神经递质对于 PD 患者保持正常的认知功能十分重要，其缺乏在 PD 认知障碍的不同阶段存在部位异质性，导致患者临床特征存在异质性，并可能在 PD-MCI 进展为 PDD 中发挥关键作用。
（三）去甲肾上腺素能异质性
注意力设定转移（超维度转移）是指根据反馈结果在分类事物的各种规则之间进行注意力转换，是执行功能的一部分。然而，不同于其他执行功能障碍，超维度注意力设定转移障碍与背侧纹状体 - 额叶通路 DA 缺乏无关。对狨猴的研究发现，剥夺尾状核 DA 对超维度注意力设定转移不产生影响；研究发现，在学习对事物分类规则时，需要受试者在事物的不同知觉属性之间进行注意力转换，PD 患者表现出来的注意力转换障碍对 DA 的变化同样不敏感，表明决定事物分类的抽象规则之间的注意力转换与 DA 无关。越来越多的证据表明，去甲肾上腺素可能在这种高级认知功能的精神灵活性方面发挥重要作用，这与 PD 患者的蓝斑（脑内去甲肾上腺素的主要来源）在早期即发生明显的变性相一致。一项为期 8 周的前瞻性研究发现，阿托西汀，一种用于治疗注意力缺陷伴多动症患者的去甲肾上腺素再摄入抑制剂，可以改善 PD 患者的执行功能、注意力和言语记忆，未来可能用于治疗 PD 患者因去甲肾上腺素缺乏而导致的认知功能障碍。
二、PD 认知障碍的病理异质性
（一）路易小体负荷的异质性
1．PDD 患者路易小体病理变化存在异质性：悉尼多中心研究对大规模人群进行 20 年的纵向随访，将 PD 患者分为 3 个亚组，第 1 亚组患者的新皮质存在严重的路易小体病理改变，临床表现与路易体痴呆相似；第 2 亚组患者典型的路易小体病理变化从脑干开始，由尾侧向头侧发展，年轻时起病，临床进展缓慢，存活时间较长；第 3 亚组患者的边缘系统和新皮质出现路易小体病理改变，起病较晚，但很快进展为痴呆。可见 PDD 患者的路易小体病理改变存在异质性，在疾病早期出现痴呆的 PD 患者其病理改变与路易体痴呆相似，以皮质路易小体和杏仁核神经炎性斑块为主；在疾病晚期出现痴呆的 PD 患者则以皮质下病理改变为主，路易小体的分布符合 PD 的 Braak 分期，新皮质病理改变较少。
2．路易小体病理变化与认知功能障碍的关系存在异质性：一系列大样本神经病理学研究证实，路易小体病变分期很少与认知功能障碍和痴呆直接相关，只有小部分病例表现出相关性，表明路易小体病理改变与认知功能障碍关系存在异质性。皮质路易小体不是导致痴呆的惟一因素，可能只是一个病理性突触核蛋白聚集的标志物，神经通路、神经核团及相关神经递质的变化等可能更与认知功能障碍相关，如黑质一纹状体通路和中脑 - 皮质通路的 DA 水平下降，蓝斑的去甲肾上腺素、中缝核的 5- 羟色胺及基底前脑核的乙酰胆碱水平降低：突触部位发生病理改变，如 tau 蛋白及α- 突触核蛋白过度磷酸化、小的α- 突触核蛋白而非路易小体的聚集、α- 突触核蛋白与其他蛋白相互作用导致的突触功能的改变及线粒体的氧化损伤等。
（二）淀粉样蛋白负荷的异质性
病理学研究发现，路易体痴呆及 AD 患者大脑皮质淀粉样蛋白负荷增多，而 PDD、PD-ND 与健康人群相似，大脑皮质无明显的淀粉样蛋白沉积；然而，有研究发现，PDD 患者视空间障碍与顶叶、后部扣带皮质淀粉样蛋白负荷有关。临床病理学研究发现，与痴呆前运动症状病史较长的 PDD 患者相比，淀粉样蛋白负荷更与痴呆前运动症状病史较短的 PDD 更加密切相关，这表明 PDD 患者脑内淀粉样蛋白负荷的存在表现出异质性，提示淀粉样蛋白沉积可能与 PDD 出现的早晚有关，对于起病后在较短时间内发展为痴呆的患者而言，淀粉样蛋白负荷可能发挥较大的作用。明确 PDD 患者大脑皮质淀粉样蛋白负荷状况以及淀粉样蛋白负荷对临床症状的影响对评价抗淀粉样蛋白治疗 PDD 的效果十分重要。
三、PD 认知障碍的临床特征异质性
PD 患者在认知功能正常与痴呆之间的过渡状态称为 PD-MCI。目前，对 PD-MCI 的诊断多采用 Caviness 等于 2007 年提出的 PD-MCI 概念，即至少与 1 个认知领域有关的神经心理测验值低于年龄和教育匹配的对照组的平均值的 1.5 个标准差或更多，但尚未达到痴呆的诊断标准。新近诊断为 PD 的患者 MCI 的发生率是健康老年人的 2 倍，高达 57% 的 PD 患者在确诊后 3～5 年内出现 MCI。
（一）PD-MCI 的临床特征具有异质性
PD-MCI 可以分为：（1）遗忘型单一认知领域损害 MCI（amnestic MCI with single domain，aMCI-SD）；（2）非遗忘型单一认知领域损害 MCI（non-amnestic MCI with single domain，naMCI-SD）；（3）多认知领域损害 MCI（ MCI with multiple domains，MCI-MD），包括遗忘型多认知领域损害 MCI（amnestic MCI with multiple domains，aMCI-MD）和非遗忘型多认知领域损害 MCI（non-amnestic MCI with multiple domains，naMCI-MD）。在 PD 患者中，naMCI-SD 最常见，其次是 aMCI-SD，最后是 MCI-MD。
（二）PD-MCI 临床特征异质性与病理异质性的关系
一项研究对 8 例 PD-MCI 患者进行神经心理学测验，并按照统一路易小体病理分级（ Unified Lewy body staging system，ULBSS）进行分析，结果发现 4 例患者表现为 aMCI-SD，其中 2 例病理分级为脑干型（ULBSS 2a），1 例为脑干 - 边缘系统型（ULBSS 3），1 例为新皮质型（ULBSS4）；3 例患者表现为执行功能障碍的 naMCI-SD，其中 1 例病理分级为脑干型（ ULBSS 2a），1 例为脑干 - 边缘系统型（ULBSS 3），1 例为新皮质型（ ULBSS 4）；1 例患者表现为 MCI-MD（额叶执行功能和视空间功能障碍），病理分级为脑干 - 边缘系统型（ ULBSS 3）。上述病例按照 Braak 的 AD 病理分级为 2～4 级，其中 2 例达到美国国立老化研究所及阿尔茨海默病协会罗纳德南茜里根研究所（National Institute on Aging and the Ronald and Nancy Reagan Research Institute of the Alzheimer's Association，NIA-REAGAN）制定的 AD 临床病理诊断标准，临床上均表现为 aMCI-SD。2 例 naMCI-SD 及 1 例 aMCI-SD 患者存在脑梗死。
在另一项研究中，8 例由病理确诊为路易小体病的 PD-MCI 患者中，4 例为 aMCI-SD（ ULBSS 3），3 例为执行功能障碍的 naMCI-SD（ ULBSS 2a、3 及 4 各 1 例），1 例为 aMCI-MD（ ULBSS 2a）。上述病例按照 Braak 的 AD 病理分级为 1～3 级，与 naMCI-SD 相比，aMCI-SD 患者 AD 病理级别更高，以淀粉样蛋白为主要成分的神经炎性斑的分级为 O～3+ 级，1 例 aMCI-SD 及 1 例 aMCI-MD 患者的大脑皮质存在神经炎性斑及轻至中度淀粉样血管病；3 例患者存在轻度腔隙性脑梗死，与路易小体及 AD 相关病理改变无关。
综上，PD-MCI 存在临床特征异质性，路易小体沉积及 AD 相关病理变化，如神经炎性斑、淀粉样蛋白沉积和淀粉样血管病等可能与 PD 认知障碍有关，如 aMCI 与 Braak AD 病理分级关系密切，但大部分 PD-MCI 临床分型与路易小体病理分级并无明显的一一对应关系。
（三）由 PD-MCI 进展为 PDD 异质性的影响因素
1. 年龄：PDD 可表现为多种类型的认知障碍，但是．PDD 是非痴呆患者从 MCI 开始按照一定的模式演变、恶化，进而发展为痴呆，抑或是 PD 与老化相互作用的结果，还是一种独立的疾病尚不清楚。发病年龄和年龄均为 PDD 的风险因素，然而包含两者的多因素分析提示：是年龄，而不是发病年龄更能预测痴呆的发生。从患者被诊断为 PD 到出现痴呆从数年到 20 年不等，在 PD 早中期痴呆出现之前，发病年龄影响疾病进展，即年轻发病者病情进展较慢，痴呆出现较晚，而高龄发病者病情进展较快，可迅速发展为痴呆，表明与 PDD 发生最相关的是年龄。然而，在 PD 晚期出现痴呆、视幻觉后，不论当初发病年龄如何，病理进展速度均较疾病早期明显加快，年龄对疾病晚期的病理变化无明显影响。
2．运动症状分型：研究显示，姿势不稳及步态障碍型患者较震颤型患者更易出现认知障碍及痴呆，机制尚不清楚，可能与早期纹状体 - 黑质以外的病理改变，特别是脑桥脚核和新皮质的路易小体形成有关。因此，运动症状分型也是影响 PD 患者出现痴呆的重要因素之一。
3．认知与精神症状：不同于早期 PD 因额叶 - 纹状体受累而表现出的典型的执行功能障碍，对于最终发展为 PDD 而言，视空间障碍和语言缺陷与其密切相关，是顶枕叶和颞叶路易小体负荷的指标。研究表明，两项简单的床边评估，即 MMSE 量表中临摹五边形和语义流畅性在 3 年和 5 年的随访中分别预测了认知功能的下降和 PDD 的发生。视幻觉也是预测认知功能迅速恶化和 PDD 出现的精神症状，与皮质，特别是颞叶路易小体形成有关。
四、神经影像学的异质性
PD 认知障碍在神经影像学方面也具有异质性。除上文提及的 DA 能及胆碱能相关神经影像表现异质性外，结构 MRI、弥散张量成像、静息状态大脑代谢和血流灌注研究也发现 PD 认知障碍存在异质性。
1．MRI：结构 MRI 通过测量 PD 患者的大脑容量发现，与健康对照者相比，PD-ND 及 PD-MCI 患者的海马呈现较轻程度萎缩，PDD 患者的海马明显萎缩，海马萎缩与记忆测试成绩不佳有关。PDD 患者的杏仁核较 PD-ND 及健康对照者的更小，可能由于杏仁核的变性和路易小体的形成，路易小体与临床上出现的嗅觉障碍和视幻觉有关。PDD 患者较 PD-ND 及健康对照者的额、颞、顶、枕叶皮质存在更明显及广泛的萎缩，且萎缩速度更快，且双侧枕叶皮质的灰质减少可区别 PDD 和 PD。此外，MRI 的弥散张量成像研究提示，PD-ND 和 PDD 患者的额、颞、枕叶白质各向异性值较健康对照者更低；与 PD-ND 相比，PDD 患者的扣带回后部各向异性值明显降低，且与记忆力下降和全脑认知功能衰退有关。
2．PET 及 SPECT：采用 PET 及 SPECT 对静息状态大脑代谢和血流灌注研究发现，PD-MCI 患者广泛的后部皮质区域，特别是顶枕叶交界区和颞叶皮质葡萄糖摄取较 PD-ND 患者明显减少，额、颞顶叶血流灌注较 PD-ND 患者更少，且随访发现顶叶血流灌注减少与认知功能下降有关。
据上推测，后部颞顶枕叶皮质相关功能障碍可能在 PD-MCI 进展为 PDD 中发挥关键作用。
综上，PD 患者伴随认知障碍的进展，逐渐出现不同脑区及神经递质系统广泛受累，且进展速度在疾病的不同阶段存在差异，导致 PD 认知障碍在神经生化、病理、临床特征及影像学方面存在异质性。执行障碍是早期 PD-MCI 的主要特点，与额叶 - 纹状体 DA 能通路异常有关，然而，执行障碍不是导致患者出现全面认知功能下降甚至痴呆的原因，胆碱能神经递质不足和颞顶枕叶功能障碍可能在 PD-MCI 进展为 PDD 中发挥关键作用。认识 PD 认知障碍的异质性将为正确诊断和及时治疗提供依据。
