晚发性抑郁症和轻度认知障碍及阿尔茨海默病的关联

晚发性抑郁症（late-onset depression，LOD）、轻度认知障碍（nild cognitive impairment，MCI）和阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）在临床上联系紧密但关系尚不完全清楚。我们将从流行病学、病理生理机制、大脑认知储备等方面对此进行综述。

一、LOD 的定义和特征

LOD 通常被定义为年龄＞65 岁老年人群中的抑郁发作，是 1 种症状多变且与认知障碍相关的心境障碍。它的患病率在老年人群中高达 9%～15%，且随着年龄的增加而逐年升高。它的认知损害程度多较严重，极易与痴呆相混淆，故有抑郁性假性痴呆之称。LOD 往往起病和症状都较为隐匿，且听力丧失、心室扩大、白质高信号及皮质萎缩更为多见。

二、MCI 与 AD 的关系

MCI 是正常认知功能和 AD 之间的过渡阶段，大部分 MCI 患者最终都会进展为 AD 或其他形式的痴呆。众多风险因素（年龄和遗传因素）和 AD 早期标志（记忆障碍、执行功能障碍、海马萎缩、异常 Aβ聚集等）都可能影响 MCI 向 AD 的转化过程。Devanand 等研究了数项评价方式的预测准确性，结果提示选择性回忆测试、功能障碍评价、嗅觉测试、海马体积和内嗅区体积组合的评价方式比目前常用的年龄结合简易精神状态量表分数的评价方式更具灵敏性。该研究结果也提示，MCI 到 AD 的转化过程更大的程度上可能是多个因素共同作用的结果，并非由个别因素或少数因素的组合所决定。

三、目前关于 LOD、MCI 及 AD 间关系的观点

1.LOD 和 AD 是 2 个独立的疾病单元：在当前的诊断标准中，抑郁症和 AD 是 2 个独立的疾病单元。而 LOD 和 AD 具有不同的临床特征，LOD 多以抑郁为首发症状，起病较快，发展迅速，病程一般≤6 个月，认知水平呈现波动性，通常有情感性精神障碍病史。AD 患者则首先出现记忆力减退，起病缓慢，进行性加重，精神检查比较合作，尽量掩饰自己认知功能下降，对愉快环境能做出积极反应。治疗上两者也不尽相同，抗抑郁治疗能较好地改善 LOD 的症状，而 AD 患者需给予改善认知、提高记忆、促进脑代谢和扩张脑血管等多项治疗，预后仍不佳。

2.LOD 和 MCI 均为 AD 的风险因素：大量研究显示，抑郁病史可使患者发生痴呆（尤其 AD）的风险增加 1 倍，并且痴呆的发生与抑郁症状严重度、抑郁终生持续时间和抑郁发作次数等均存在显著关联，提示 LOD 与 MCI 一样，均为 AD 的独立风险因素。

3.LOD、MCI 和 AD 可能是同一疾病在不同阶段的不同表现：目前大量研究显示，LOD、MCI 和 AD 具有共同的病理生理机制，并且抑郁和痴呆发生的间隔越短，其风险越大。提示当抑郁症状和认知症状的发生在时间点上相接近时，则有可能是由于同一神经病理学过程。该假说与抑郁是痴呆风险因素的假说互相矛盾。

四、LOD、MCI 和 AD 的流行病学研究

流行病学研究显示，抑郁与 MCI 具有较高的共病率，二者共患时可大大增加 AD 的风险。意大利纵向衰老研究中 MCI 患者抑郁症状的患病率高达 63.3%，其中 49.3% 为轻度，14.0% 为重度。而另 1 项关于老年人的认知研究中，MCI 患者抑郁的 10 年累积患病率达 26%。而在 1 项有关抑郁患者中 MCI 患病率的研究显示，102 例 LOD 患者均存在持续的认知功能障碍。O'Brien 等的研究显示，对 61 例年龄＞60 岁达到美国精神障碍诊断与统计手册第 4 版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-Ⅳ）抑郁症诊断标准的患者和 40 名健康受试者进行结构性磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）扫描、神经精神测试、载脂蛋白 E 基因型测定和唾液腺皮质醇测定，并经过 6 个月的随访，根据 Petersen 诊断标准，20 例受试者可诊断为 MCI。而对于 AD 而言，AD 患者的抑郁症患病率在 17%～29%。在美国进行的 1 项长达 18 个月的 AD 随访研究显示，抑郁症状的发生率高达 18%。

五、LOD、MCI 及 AD 可能的共同病理生理机制

1. 神经内分泌功能异常与海马萎缩：在抑郁症相关神经内分泌改变中，下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA）轴功能异常最为常见，这最终造成了肾上腺糖皮质激素水平慢性升高。有研究显示，老年患者中高糖皮质激素水平将造成海马体积缩小和功能下降，而损害的程度则取决于皮质醇增多的持续时间。糖皮质激素可能主要通过如下途径发挥作用：引起葡萄糖吸收障碍和三磷酸腺苷生成减少，细胞内钙合并自由基增多以及酶降解，海马突触中谷氨酸盐吸收障碍和齿状回神经发生减低等。动物及人类研究均显示，糖皮质激素的作用可能使突触数目减少，锥体细胞树突萎缩，神经胶质细胞紊乱等，从而导致海马萎缩和功能损害。

LOD 患者中，海马体积缩小和记忆功能障碍可能是 AD 的风险因素。事实上，较小的海马体积就能够独立预测 MCI 和认知功能正常的老年人继发 AD 的可能。而有抑郁病史、但目前心境正常的患者空间学习和记忆能力的损失也能预测 AD。这提示抑郁相关皮质醇增多症所造成的海马体积、功能连接和认知功能的下降更有可能代表了抑郁和痴呆之间多重关系的重要一环。

值得指出的是，下丘脑 - 垂体 - 甲状腺（hypothalamus-pituitary-thyroid，HPT）轴功能异常在抑郁和 AD 中亦非常常见。甲状腺功能减退通常被认为是抑郁的重要病因之一，但仍有数项研究未找到甲状腺功能异常与抑郁之间的联系。另一方面，van Osch 等的研究显示，甲状腺功能亢进与 AD 风险关系更为密切，而 de Jong 等的研究显示，高四碘甲状腺原氨酸和血清游离甲状腺素水平预示着较高的痴呆及 AD 风险。HPT 轴功能异常是否在抑郁及 AD 中扮演同一角色，还有待进一步研究证实。

2. 神经病理生理改变：结构 MRI 研究显示，LOD 与海马萎缩关系密切，但这些研究中却没有找到海马体积和皮质醇水平之间联系的直接证据，这提示 AD 相关神经病理生理学改变（弥散性皮质神经元损失、淀粉样斑块、神经元纤维缠结等）也可能造成老年人的海马萎缩以及抑郁症状。同时，这些 LOD 的患者在有效的抗抑郁和调节皮质醇水平治疗后，经 6 个月的随访，并没有表现出记忆或者认知功能的改善。这些结果都表明可能 AD 的病理改变才是 LOD 患者海马体积缩小的原因，而抑郁症状只是 AD 早期症状。

LOD 和 AD 神经病理学特征也存在病理生理联系。尸检研究显示，有抑郁病史的老年 AD 患者脑中有更大的海马淀粉样斑块和神经原纤维缠结。而 Sun 等的研究显示，合并高 Aβ40/Aβ42 比值的抑郁症（又被称为 Aβ相关抑郁症）和低 Aβ40/Aβ42 比值的抑郁症相比，前者表现出更差的认知和记忆功能，极有可能是 AD 的临床早期阶段。另外，皮质醇增多症和 AD 病理生理之间存在直接联系机制。Green 等研究显示，外源性地塞米松可使转基因 AD 大鼠模型中 Aβ生成增多，追踪这一结果发现淀粉样前体蛋白和β- 分泌酶表达的增多有关，并且地塞米松处理的动物细胞体和树突内 Tau 蛋白聚集增加。Kang 等的研究显示，急性隔离或慢性孤立应激下的另一 AD 大鼠模型中，海马间质β- 淀粉样蛋白水平明显升高；该结果可以通过直接注射促肾上腺皮质激素释放激素进入海马得到重复，也会因为促肾上腺皮质激素释放激素阻滞剂预处理而被阻断。

3. 血管性疾病：Alexopoulos 等提出了血管性抑郁的概念，即通过单独血管损伤或者损伤积累造成前额叶系统的功能障碍，并引起受试者情绪和执行功能损害。一系列后继研究显示，在抑郁预示着发生首次心肌梗死和卒中风险增加和广泛血管疾病状态较差预后的同时，急性或者慢性血管疾病也都可能造成抑郁进展。心肌梗死和卒中在亚急性期显著增加抑郁风险，其中 25%～50% 的个体有抑郁症状报道。而对患慢性心血管疾病者的研究显示，糖尿病和冠心病能将抑郁的风险增加 1 倍。结构 MRI 研究同样支持血管疾病影响 LOD 发病的观点，即缺血性脑损伤和老年人抑郁诊断及自评抑郁症状之间存在着可靠的联系。另 1 项基于社区的大型研究显示 LOD、微小基底节病变以及深层或皮质下区白质异常之间的关系。脑血管疾病造成的大脑额回缺血损伤可能能够解释在 LOD 广泛存在的执行功能丧失、精神运动迟缓以及对治疗的阻抗。少数 LOD 患者白质高信号区和认知功能的研究发现了精神运动迟缓、记忆、语言和执行功能之间的联系，而 LOD 患者中该联系尤为显著。这些研究揭示了脑血管疾病与 LOD（尤其是认知功能损害）之间的关系，提示脑的缺血性结构改变可能是抑郁、继发认知功能损害的共同病因学因素，而缺血性损伤相关的认知功能障碍可能严重到足以导致临床痴呆的诊断。

六、大脑的认知储备和可能的多通路模型

1. 大脑的认知储备：大脑的认知储备解释了与脑损伤相关认知功能障碍的风险或者保护因素所起的作用。例如，更高的教育水平、更大的颅脑体积、更大的脑体积、社交、体力活动和体闲活动都能带来更大的脑和认知储备，从而防止临床痴呆症状的出现；与此相应，缺乏保护因素则可能导致中枢神经系统损伤，出现痴呆症状的早发。大脑的认知储备理论有助于理解 LOD 和痴呆的可能联系：抑郁导致了神经元损伤，进一步影响脑和认知储备的下降，从而导致认知障碍的早发。另外，糖皮质激素生成增多、淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结的形成等多种病理过程都增加了大脑损伤负担，降低了储备能力，从而增加了对认知障碍以及继发痴呆的易感性。

2. 多通路模型：Butters 等以脑和认知储备理论为基础，提出了多通路模型来解释 LOD、MCI 和痴呆（尤其是 AD）之间的联系，该模型认为 LOD 患者的认知水平及预后将主要取决于个体中的主导机制或者病理生理机制的特殊混合形式。

该模型的主要通路包括：（1）在人生任何阶段罹患抑郁，合并存在持续较弱的病理改变或无相关改变，有稳定和正常的认知功能；（2）在人生任何阶段罹患抑郁，合并有导致稳定 MCI 的抑郁相关神经病理改变，导致认知功能稳定的 MCI；（3）积累多年 AD 神经病理改变并患有 LOD，其较低脑储备功能导致 MCI 的早发，并根据 AD 相关病理生理机制（海马萎缩等），导致 AD；（4）积累多年 AD 神经病理改变并合并脑血管病，大脑额叶纹状体区的损伤导致了 LOD。神经病理负担合并抑郁心境，较低的脑储备能力导致了 MCI，并由于大脑额回损伤和海马萎缩等机制，进展为合并血管疾病的 AD；（5）罹患脑血管疾病，引起大脑额回环的损伤，通过潜在脑血管疾病的进展导致了 LOD 和 MCI。Butters 等认为该模型对于理解 LOD 进展为 MCI 以及 AD 至关重要，并有利于预防或者找到延缓认知损害或疾病进展的新治疗方法。

七、总结

综上所述，LOD、MCI 和 AD 三者之间的关系目前尚无定论。LOD 和 MCI 作为 AD 的独立风险因素及 LOD、MCI 和 AD 为同一疾病的不同发展阶段这 2 个观点存在一定的矛盾性。未来关于三者联系的研究，尤其是共同病理生理机制的研究可能进一步揭示三者之间的内在联系；而大脑的认知储备概念的发展和多通路模型的进一步完善，对于直接指导临床上这 3 种疾病的病情评估、诊治及预后判断都不无裨益。

编辑： 雨声