颅脑创伤（TBD）已成为世界范围内一个重要的公共卫生问题，高死亡率和致残率给社会和家庭带来沉重的经济负担。早在 1985 年，美国全年因 TBI 所造成的经济负担就达 378 亿美元，现巳升至每年 600 亿美元。我国交通伤是发生 TBI 最主要的原因，而机动车交通伤发生的主要原因是酒后驾车。
不论何种类型的损伤，乙醇都会促使创伤患者病死率和死亡率的增加。血乙醇浓度与损伤程度密切相关。美国在 2005 年致命性机动车交通伤患者中有 39% 的患者是乙醇中毒。创伤患者中大约有一半乙醇相关死亡发生在院前，特别是对于 TBI，35%～81% 的患者都有乙醇中毒，且 42% 的患者在损伤前都是酗酒者。
TBI 受害者的院前死亡率与乙醇密切相关，但乙醇对在事发现场存活和入院治疗患者的预后影响至今仍不明确。值得一提的是，一些临床研究还提出了乙醇对 TBI 患者有利的结论。本文通过综述现有的动物模型基础研究和临床试验，前瞻性分析乙醇对入院 TBI 患者预后的影响。
一、乙醇对 TBI
1. 实验研究中低剂量乙醇对 TBI 的作用：实验中中低剂量乙醇通常都通过胃内管饲，腹腔内注射或口服（给药剂量为＜1g/kg 或 100mg/dL，血中乙醇浓度大约在 0.1%）。Tureci 等研究显示对 TBI 鼠模型给予中低剂量的乙醇后锥体细胞层的空泡变性明显减少，因此乙醇有神经保护作用。低剂量乙醇可以明显减低鼠损伤后的糖酵解，恢复塘的正常代谢和挫伤灶周围半影带的脑血流。虽然经中低剂量乙醇诱导的 TBI 小鼠血浆中皮质醇水平较对照组明显升高，但皮层、海马和下丘脑中的细胞因子水平却明显降低。因此，细胞因子水平的下降和皮质醇水平的升高都是乙醇神经保护作用的表现。另外，小鼠发生 TBI 后给予中低剂量的乙醇可使运动和认知功能受损变轻。有一些研究表明中低剂量的乙醇对 TBI 动物实验模型有神经保护作用。
2. 实验研究高剂量乙醇对 TBI 的作用：一些研究者对 TBI 动物给予了高剂量的乙醇（给药剂量为 3g/kg 或 200mg/dL，血中乙醇浓度超过 0.2%）。在猪模型中呼吸系统受损是使用高剂量乙醇的最严重不良反应之一。Zink 等报道了乙醇中毒猪模型大脑中乳酸增加而器官血流减少，给予高剂量乙醇后血流动力学的改变，包括平均动脉压和脑血流的降低。另外，接受高剂量乙醇的 TBI 小鼠比无乙醇小鼠的脑水肿和神经行为功能副作用更大。
为了探索低剂量和高剂量乙醇对 TBI 动物的作用差异，一些研究者设计了 1 个以上的实验组，将高剂量乙醇与中低剂量乙醇和未接受乙醇的对照组动物进行比较。Yamakami 等研究发现接受高剂量乙醇比接受中低剂量乙醇的小鼠死亡率高且神经功能缺陷更重。Gottesfeld 等发现在实验小鼠大脑皮层，海马或下丘脑中白介素 -1β或肿瘤坏死因子α水平根据接受低剂量或高剂量乙醇的不同而差异很大。Kelly 等观察到 TBI 小鼠接受中低剂量乙醇比接受高剂量乙醇的行为预后更好。
二、乙醇对 TBI
由于有大量基础研究做支撑，而大多数的临床试验都以失败告终，针对乙醇中毒有无伴有 TBI 的多发刨伤患者回顾性研究得出对立的结果，以至于乙醇对 TBI 的作用越来越引起人们的兴趣。在对临床研究进行评估时，首先明确区分研究对象是有无伴有 TBI 的其他相关损伤患者，还是有无伴有其他相关损伤的 TBI 患者十分重要。
当研究对象为创伤患者而非专门针对 TBI 时，乙醇中毒对患者死亡率的影响大，有升高、降低，也有无明显改变的。例如，Luna 等研究发现乙醇中毒的刨伤患者死亡率是无中毒患者的 4 倍。另外，对于乙醇中毒的患者，安全帽不具备保护作用。同样，针对由机动车交通伤，跌落或运动伤所致的多发伤患者，Pories 等报道了乙醇中毒患者的死亡率也会增加。相比之下，另外一些研究者却报道在一些损伤类型中乙醇中毒患者的死亡率不增加反而下降，但并非特指 TBI 患者。Plurad 等研究发现体内高乙醇浓度的机动车患者比低浓度患者的死亡率低。此外，其他研究者也报道了不同受伤机制的乙醇中毒患者死亡率也减低，如冲击伤，灼伤或刺伤等。除此之外，也有很多研究者报道乙醇中毒对创伤患者的死亡率无明显改变，但这些研究也包括了各种类型的创伤患者而非专门针对 TBI。例如，Jurkovich 等根据死亡时间的不同而进行了亚组分析，包括在现场，创伤急救室，入院 24h 以内或是长期住院后死亡。并没有证据显示乙醇可以影响死亡率，但根据受伤机制，血流动力学或炎症反应改变不同得出更好的证据。
也有一些研究专门针对有无伴有其他损伤的 TBI 患者进行调查，死亡率结果也不一致。Alexander 等在 2004 年发表有关乙醇和 TBI 死亡率的研究，发现患者入院时体内的乙醇浓度对死亡率无影响。然而，小样本量可能是阻碍此项研究得出显著差异的主要原因。Tien 等于 2006 年报道了不同乙醇浓度的 TBI 患者死亡率有显著差异。作者根据入院时的乙醇浓度不同将患者分为三组，即无乙醇组，中低乙醇浓度组和高乙醇浓度组。中低乙醇浓度组比无乙醇组的存活率高，而比起无乙醇组，高乙醇浓度组的存活率却更差。O'Phelan 等在 2008 年针对不同人群也得出了同样的结果，包括药物滥用和乙醇中毒的患者。Shandro 等发现乙醇中毒患者的血乙醇浓度越高，预后越好且死亡率越低，因此这项研究与临床上乙醇对 TBI 的神经保护作用一致。但相比以前的研究，该作者并没有排除入院时没有测量血乙醇浓度的患者。他们利用多重归因的方法来代替缺失的数据，试图利用先进的统计学方法来排除缺失数据所带来的偏差，但这种方法可能会导致结果不确切。Salim 等最近发表了 2 项其他的重要研究，1 项是使用美国国家刨伤数据库的数据，而另一项研究的病例则来自一个大型的创伤中心。每 1 例乙醇中毒患者不论血中浓度如何都与乙醇浓度阴性患者配比。该 2 项研究都发现乙醇中毒的 TBI 患者死亡率减低。虽然上述临床研究提示创伤前的乙醇中毒对 TBI 的预后有保护作用，但这些研究仍有一定的局限性。
三、乙醇对 TBI
如上所述，不论是动物实验还是临床研究，得出高浓度乙醇虽然对 TBI 有害，但中低浓度的乙醇却可以产生神经保护作用。现今认为其中可能的机制包括舭甲基 -D- 门冬氨酸受体（NMDAr）的抑制或是交感神经的应答。
1.NMDAr 阻断：目前最常见的假说机制就是 NMDAr 的抑制。NMDAr 的过度表达将增加细胞外兴奋性氨基酸、谷氨酸和天冬氨酸的水平。TBI 后常出现兴奋性神经递质的大量释放，这可能是皮层损伤后产生一系列神经化学后遗症的主要原因。这个连锁反应将通过促进钙内流激活 Ca+ 依赖性酶引起的线粒体溶解促使神经细胞死亡。有研究证实钠内流也可以使神经细胞死亡从而促使细胞水肿。NMDAr 的竞争性和非竞争性抗体可以成功阻断这种神经化学反应。
但目前为止针对不同竞争或非竞争性 NMDAr 抗体的临床试验均未能得出满意结果。试验失败最常见的原因为药物代谢动力学较差和试验设计弱。Hardingham 等的研究显示分别抑制海马神经元中的突触和突触外 NMDAr 得出了相反的效应，研究显示刺激突触 NMDAr 可以抗细胞凋亡，但刺激突触外 NMDAr 却使线粒体膜丢失和神经元死亡。因此将来突触外 NMDAr 的选择性抗体可能用于救治 TBI。最近，Ikmomidou 和 Turski 已经提供了这些临床试验失败的另一种解释，即短时间神经保护窗的概念。在 TBI 动物模型中所得出的有利效应都是在 TBI 发生前或是发生即刻使用 NMDAr 抗体。实际上，NMDAr 杭体在 TBI 后 7～10h 使用就失去了神经保护作用，NMDAr 的激动是短时间的（小于 1h），且随后慢性的受体功能上调要持续 7d 以上。他们认为在动物模型中，NMDAr 的激动在 TBI 后立即出现，但只能短暂持续。一些发表的试验研究也反对了 NMDAr 阻滞的神经保护作用。他们阐述了通过 NMDAr 介导的突触传递对于神经存活十分关键且在 TBI 后的危重期。神经变性发生时应用 NMDAr 抗体将加剧神经元的损害。与 NMDAr 抗体类似，乙醇会抑制 NMDAR 突触的传导。
短治疗时间窗可解释 NMDAr 抗体临床试验的失败。因为人体试验通常都是在 TBI 后 8～12h 输注 NMDAr 抗体，这个时间超过了神经保护的时间窗。因此，短时间窗的 NMDAr 过度激动理论解释了为什么低剂量的乙醇在 TBI 初始阶段抑制 NMDAr 有神经保护作用，因为乙醇代谢快，允许 NMDAr 恢复正常的生理功能。这个理论也解释了高剂量乙醇后 TBI 的不良预后，因为高浓度乙醇的代谢延长，而对 NMDAr 的抑制延长是有害的。
因此，乙醇对脑损伤 NMDAr 和神经生理有一定影响，在 TBI 后 1h 内立即给予 NMDAr 抗体来阻断受体可作为一项治疗手段。但突触外 NMDAr 的激动和其他与 NMDAr 抗体使用有关的缺陷也应该考虑。
2. 乙醇对 TBI 的肾上腺素能阻断作用：交感神经系统是损伤后应激反应的中枢。TBI 后常出现儿茶酚胺水平的波动，随之出现高肾上腺素状态，循环中的激素水平的反应部分与神经损害有关，通过人院 GCS 评分或 ISS 反映。在一个临床研究中，Hamill 等发现重度 TBI 患者血浆中的去甲肾上腺素和肾上腺素将增加 5 倍。除此之外，儿茶酚胺水平也预示了神经功能预后。神经状态在损伤后 1 周内无改变的患者血浆中去甲肾上腺素都显著升高。Woolf 等发现去甲肾上腺索水平在正常 2 倍的 15 例重度颅脑损伤患者中有 12 例神经功能无好转或死亡，且去甲肾上腺素和肾上腺素水平与住院天数密切相关，还发现只有伴有脑损伤的患者循环中的去甲肾上腺素水平才与损伤严重度有关。
在动物实验中对 TBI 的小鼠使用β受体阻滞后神经状态将发生变化。Ley 等通过微 PET 影像研究发现小鼠在使用普萘洛尔治疗后脑灌注和脑缺氧将得到改善，而非选择性的β受体阻滞剂相比对照组能有效减低脑水肿的体积。一项回顾性的临床研究也已经报道了 TBI 使用β受体阻滞剂可以提高预后，而高龄和重度损伤患者效果更显著，这些研究提供了β受体阻滞剂可以降低 TBI 患者死亡率的证据。TBI 后乙醇中毒可以有效阻断交感波动，因为乙醇浓度增加与循环中去甲肾上腺紊和肾上腺素反应降低相关且可以提高 TBI 患者的 GCS 评分。将来β受体阻滞剂对预防 TBI 并发症和死亡的有利效应还需要进一步的前瞻性研究予以证明。
四、结语
综上所述，大量的基础和临床试验都已提出虽然高浓度乙醇对 TBI 患者有害，但中低浓度的乙醇却对 TBI 患者有神经保护作用，可以提高患者的预后和降低其死亡率。但研究结果仍有一些局限性，我们仍不能排除一些混杂因素的干扰，如最近已有研究证实乙醇中毒可以使 TBI 患者的凝血功能障碍发生率降低，是否乙醇对 TBI 患者预后的改善是通过改善患者的凝血障碍来实现的仍不得而知。将来我们仍需要有大量前瞻性临床试验来证实乙醇的神经保护作用。
编辑： 雨声
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