中央核肌病的研究进展

先天性肌病是一组病理上以先天性肌纤维结构异常为特征，临床表现为全身性肌张力低下，肌肉萎缩、力弱，病情进展缓慢或相对稳定的一组肌肉疾病。单纯从临床表现很难区分具体的先天性肌病类型，而病理特征性表现可作为鉴别诊断的重要依据。中央核肌病（centronuclear myopathy）作为先天性肌病中的一类疾病，病理突出特征是具中央核的肌纤维比例明显增高。该病 1966 年由 Spiro 等首先报道，由于病理表现类似胎儿期的肌管，故命名为肌管肌病（myotubular myopathy）。然而尚未能证实该病是由于肌肉在肌管发育阶段停止而形成的，所以命名为中央核肌病更合适。

一、分型

中央核肌病分为 X 连锁隐性遗传、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传及散发型（表 1）。＜1）X 连锁隐性遗传型：又称肌管肌病，受累主要见于男性，常在胎儿期或新生儿期发病，临床症状较重，具非对称性或 X 染色体灭活的女性携带者也可发病，致病基因为肌管素 1 基因（MTM1）。（2）常染色体显性遗传型：新生儿期至成年早期发病，临床症状较轻，致病基因为动力蛋白 2 基因（DNM2）。（3）常染色体隐性遗传型：婴儿期到成年期起病，临床症状介于前二者之间，主要致病基因为双载蛋白 2 基因（BIN1）。（4）散发型：临床表现呈多样性，病情不重，预后不差，也许是存在还未发现的基因突变，故暂归此类。近来发现斯里兰卡肉桂碱受体（RYR1）基因及肌管相关蛋白 14（MTMR14）基因也能导致中央核肌病，但仍有部分病例致病基因不明确。

迄今国内报道的中央核肌病共 20 例，其中包括 3 个家系。马耘田等报道的家系共 2 个病例，未行基因检测，推测为 X 连锁隐性遗传。张永庆等报道的家系共 2 个病例，为常染色体显性遗传，突变基因检测为 DNM2 的外显子 8 1105C→T 突变。梁冬青报道的家系共 4 个病例，为常染色体显性遗传，突变基因检测为 DNM2 的外显子 8 1106G→A 突变。其余报道的病例未行基因检测。

二、基因研究

现约有 70% 中央核肌病能找到致病基因。

1．X 连锁隐性遗传的中央核肌病：突变定位于 Xq28 上的 MTM1 基冈。在性连锁遗传相关的男性中央核肌病患者中 90% 有此基因突变，MTM1 基因筛查已经成为一项常规的诊断项目。MTM1 基因在进化中高度保守，它编码一种酪氨酸磷酸酶的蛋白，称为 myotubularin。此基因位于 Xq28 近端，长度约 100 kb，包括 15 个外显子，范围在 44-07 bp，突变分布于整个编码序列，但常见于 12、4、11、8、9 这几个外显子。但即使同一家族中突变也无一致性，其具体突变类型、表型和预后之间也未见明确的相关性。女性携带者由于不对称性 X 失活和（或）X 染色体结构变更（如中间缺失、与常染色体重排）也可出现较严重的症状。对于临床症状轻微但具有组织病理特征或无临床症状但有家族史的女性应行 MTM1 基因筛查，为产前诊断及基因咨询提供帮助。

2．常染色体显性遗传中央核肌病：最常见致病基因为 DNM2，其位于 19p13.2 上，具有 22 个外显子，编码一个较大的三磷酸鸟苷（GTP）酶蛋白（dynamins 2）。它由 5 个不同区域构成，包括 N 端的 GTP 酶区域、中间区域、血小板一白细胞刺激 c 激酶底物（PH）区域、GTP 酶效应区域（CED）和 C 端的脯氨酸富含区域（PRD）。突变致中心体不能定位和机能障碍，可能为 DNM2 中央核肌病的病理机制之一。现有 18 个 DNM2 基因突变类型被报道，10 个与中央核肌病相关。最常见的突变位于中间区域，其次是位于 PH 区域。而 Jungbluth 等报道了 1 例 16 岁女孩患有 RYR1 突变相关的中央核肌病为常染色体显性突变。

3．常染色体隐性遗传的中央核肌病：主要致病基因为 BIN1 基因。该基因位于 2q14 上，由 20 个外显子组成，其中部分经过选择性剪接后，形成 10 种不同亚型，肌肉特异亚型为 BIN1-iso8。BIN1 编码一种叫 amphiphysin 2 的蛋白。此蛋白结构域包括：插入细胞膜并产生膜曲率的 N 端两亲型螺旋结构，生成同源二聚体并且感知和维持曲率、与磷酸肌醇结合的 BAR（binl/amphiphysin/RVS167）区域以及与 dynamins 2 和其他蛋白相互作用的 Src 同源 3（Src homology3，SH3）区域。BIN1 在 BAR 区域 N 端的错义突变影响膜曲率，在 SH3 区域的截断突变使 amphiphysin 2 与 dynamins 2 的相互作用消失，这说明 amphiphysin 2 与 dynamins 2 共同作用对于正常肌肉结构的重要性，提示 amphiphysin 2 作用可能导致 T 管组织改变。Wilmshurst 等报道 12 个中央核肌病患者与 RYR1 突变相关，为常染色体隐性突变。

4．散发型中央核肌病：MTMR14（磷酸肌醇磷酸酶，hjUMPY）基因的杂合子错义变异体被认为与 2 例散发的中央核肌病相关。仍有部分中央核肌病致病基因不明，有待进一步研究。

表 1 中央核肌病分型情况

注：MTM1：肌管素 1 基因；DNM2：动力蛋白 2 基因；RYR1：斯里兰卡肉桂碱受体；skeletal muscle ryanodine receptor：骨骼肌斯里兰卡肉桂碱受体蛋白；BIN1：双载蛋白 2 基因；MTMR14：肌管相关蛋白 14；hJUMPY：磷酸肌醇磷酸酶

三、临床表现及实验室检查

中央核肌病不仅基因突变部位不同，其临床表现也具有极高的异质性。

1．X 连锁隐性遗传中央核肌病：主要受累为男性，常胎儿期起病，妊娠时有胎动减少、羊水过多、胸部肋骨较细。出生时全身肌力弱、肌张力低，被称为松软婴儿（floppy infant），常无自发运动，伴眼外肌麻痹、面肌无力、狭长脸、高腭弓、四肢腱反射消失，严重者出现呼吸及吞咽困难，甚至出现窒息。大部分的患婴在出生后第 1 个月内死亡。若给予呼吸支持和药物后，部分患婴可幸存到青少年时期或者更长。家族母系中常常有自发流产史或新生男婴死亡史。X 连锁隐性遗传的女性携带者多无症状，少部分表现为轻度肌力弱或面肌无力，仅一些非对称性 X 染色体的灭活或者 X 染色体结构异常者有较明显甚至严重的症状。

2．常染色体显性遗传中央核肌病：为较常见的中央核肌病，现国外有 23 个家系被报道。新生儿期到成年期均可起病，临床症状轻重度不一，常以肢体远端或近端肌肉无力为首发症状，主要表现为肌肉无力、眼险下垂、眼外肌麻痹、高腭弓、跟腱挛缩、张口困难、腱反射减低或消失，以四肢远端或下肢肌无力更为明显。部分出生时即发病，出现限制性通气障碍，需无创呼吸支持通气。病情常缓慢进展，少数发展到中年不能独立行走，甚至出现限制性通气障碍。突变位于 dynamins 2 中间区域类型的临床症状较轻，而突变位于血小板一白细胞激酶 c 区域即 PH 区域，则临床症状较重，甚至出现白内障，此型可与腓骨肌萎缩症 2B 型（CMT-2B）相重叠，出现周围神经轴索性损害，亦有报道此类型预后良好，病程进展缓慢，同晚发的先天性肌病。仅 1 例报道常染色体显性遗传中央核肌病与 RYR1 突变有关，其临床表现为全身肌无力、眼外肌受累、中度的吞咽和呼吸功能受损，症状类似于 RYR1 常染色体隐性突变的微小轴空病。

3．常染色体隐性遗传性中央核肌病：发病率较低，现报道 BIN1 相关中央核肌病有 4 个近亲婚配家族和 1 个个案，共 8 个病例。此类型临床症状常为中至重度，特征为面肌无力，可严重累及咀嚼肌和眼肌，如眼睑下垂和眼外肌麻痹等，但并非所有患者均有眼肌麻痹，且可随病情进展逐渐出现。近端肌、远端肌均可受累，肌无力常轻度进展，可伴足部畸形、高腭弓和脊柱侧凸畸形等。根据其临床表现可分为 3 个亚型：（1）眼外肌麻痹的早发型（婴儿或儿童期起病）；（2）无眼外肌麻痹的早发类型；（3）无眼外肌麻痹的晚发类型（成年起病）。第一组亚型病情较重，多在 20 多岁不能行走，部分病例有心肌受累或出现通气障碍，若无心脏及呼吸受累，则预后较好。RYR1 突变常染色体隐性遗传的中央核肌病主要临床表现为眼外肌麻痹、近端肌肉及咽喉部肌肉无力等，该类型患者可能出现恶性高热，应避免行麻醉手术。

4．散发型中央核肌病：现仍有部分散发型中央核肌病未找到特定的突变基因，临床表现呈多样性，多为良性，常缓慢进展，但也有个别出生时较重。在中国，由于经济等原因使基因检测未常规开展，很多非家族性的中央核肌病患者未行基因检测。这些散发型的中央核肌病与家族型中央核肌病有何异同点，尚欠缺足够的临床病理以及分子生物学资料，仍有待进一步研究。

中央核肌病患者肌酶正常或轻度增高，肌电图多提示肌源性损害，而 DNM2 突变类型同时重叠腓骨肌萎缩症的患者肌电图可合并周围神经损害。RYR1 突变中央核肌病的影像学上表现为股中间肌、缝匠肌、比目鱼肌、腓侧肌群、胫前肌受累而股二头肌、股薄肌、腓肠肌内侧、胫后肌群不受累，这与 DNM2 突变中央核肌病成镜像表现，可作为鉴别 DNM2 突变类型和 RYR1 突变类型的中央核肌病较为敏感的方法，以指导进一步的行基因检测。

四、病理特征

1．共同特征：肌肉组织病理学是诊断先天性肌病的重要依据，如中央轴空病可见大量肌纤维具轴空结构、杆状体肌病可见肌纤维内杆状累积物等，而具有中央核的肌纤维比例增高则是中央核肌病的突出表现。迄今，中央核肌病在病理上无明确统一的诊断标准。但以下主要特征可考虑本病：（1）具有中央核的肌纤维比例增多（图 1，2），一般来讲，中央核的肌纤维比例＞ 20% 以及中央核肌纤维应超过核内移肌纤维的 50%；（2）肌纤维中央区具核周空晕现象（图 3，4），即肌原纤维缺失，仅有少量的线粒体、糖原颗粒及高尔基复合体等，这在苏木素 - 伊红（HE）、Gomori 三色（CMT）、还原型辅酶 I 四氮唑蓝还原酶（NADH-TR）、三磷酸腺苷酶（ATPase）等染色中可观察到；（3）Ⅰ型肌纤维发育不良占优势，且Ⅰ型肌纤维直径比Ⅱ型肌纤维小 12% 以上；（4）几乎无肌纤维坏死或再生；（5）可有不同程度的结缔组织增生和脂肪化组织等。

2.X 连锁隐性遗传型中央核肌病：大量具中央肌核的类似于肌管的肌纤维，在纵切面上有排成链状的中央肌核。在横切面上，肌细胞中央区 ATP 酶染色提示活性降低，但 NADH 染色提示氧化酶活性增强。部分散发的晚发型的 MTM1 突变中央核肌病在肌肉活体组织检查中可出现项圈肌纤维。所谓项圈即位于肌膜下 3μm，沿肌细胞轮廓的嗜碱性染色沉积的指环，此结构贯穿整个纵行肌细胞。项圈内外两侧的结构都是正常的，而内移的肌核位于项圈上。随着患者年龄的增长，项圈肌纤维的数目、Ⅰ型肌纤维所占比例以及内移和居中央的肌核也增多。电镜下观察到项圈结构是由直径较小的斜行肌原纤维组成，周围是线粒体、糖原颗粒。

3．常染色体显性遗传性中央核肌病：DNM2 突变类型的主要特征包括：（1）显著的中央肌核和内移的肌核；（2）典型的放射状肌质纤维束（RSS；图 5，6）；（3）Ⅰ型肌纤维优势且形态较小。此三联征用于诊断 DNM2 型中央核肌病。有学者认为 RSS 是 DNM2 类型中央核肌病与其他类型中央核肌病的主要鉴别点。在具中央核的肌纤维中，ATP 酶染色可在核及核周无反应。在未切到肌核的肌肉组织横切面上，PAS、磷酸酶、氧化酶染色活性在肌细胞中央区域增强。在 NADH、琥珀酸脱氢酶（SDH）、细胞色素氧化酶（COX）染色中，具 RSS 的肌纤维呈现出轮辐样形态。电镜观察到从周围到核中央的肌原纤维直径进行性减小，故形成放射状结构。RYRI 突变类型：Ⅰ型肌纤维萎缩，但无具放射状肌质纤维束的肌纤维，中央区域氧化酶活性增强，且没有中央轴空样的结构。随病程增加，肌纤维出现直径大小不一，中央区氧化酶活性缺失。

图 1 HE 染色显示许多萎缩或肥大的中央核肌纤维（图 1-6 均来自解放军总医院肌肉病理实验室） ×100 图 2 HE 染色显示典型的中央核，其较一般的肌核大（箭头）×400 图 3 HE 染色显示许多中央核纤维之核周出现空晕现象 ×100

图 4 HE 染色显示中央核周的典型空晕现象（箭头） ×400 图 5 NADH 染色显示萎缩的肌纤维中心的氧化酶活性明显增高，且自中心向外呈放射状性减弱分布，显示放射状肌纤维束 ×100 图 6 图 5 的放大，更清楚地显示典型的放射状肌纤维束（箭头） ×400

4．常染色体隐性遗传性中央核肌病：BIN1 突变类型：肌肉活体组织检查显示大量均质圆形、发育不良且具有中央肌核的Ⅰ型肌纤维。在横切面上可观察到几个肌核位于中央的肌纤维，如肌核组成的小包裹。有时仅显示Ⅰ型肌纤维无Ⅱ型肌纤维，同时无典型的 RSS 肌纤维。电镜下显示肌纤维中央具有一个或以上的肌核，由无定形的物质包括线粒体、许多膜结构和胶原颗粒嗣绕。RYR1 突变类型：具有内移或中央核的肌纤维增多，且随着年龄增长二者比例均增长，常伴较大结构破坏区域，边界不清，ATP 酶活性缺失形成空白区，提示肌原纤维的瓦解，氧化染色不均匀，未见典型中央轴空区。电镜下可以观察到不同程度肌原纤维瓦解和 Z 带流动。

5．散发型中央核肌病：部分患者病理上并无与其他中央核肌病区别的特征表现。部分表现为Ⅰ型肌纤维占优势或者全部为Ⅰ型肌纤维，且Ⅰ型肌纤维发育不良，大量肌纤维具有一个或多个内化的肌核，此类型并未找到明确的致病基因，仅通过肌肉活体组织检查诊断。SDH、NADH-TR 和 COX 染色提示部分肌纤维中央区反应增强。电镜下提示有肌纤维肌小节结构破坏。

编辑： 雨声