视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）早期被认为是多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的特殊亚型。2004 年发现水通道蛋白 4（AQP4）IgG 抗体后，大多数学者认为，NMO 与 MS 发病机制不同，是一种独立的疾病，并且将 NMO 扩大为视神经脊髓炎疾病谱（NMO spectrum disorders，NMOSD），后者包括 NMO、NMO 限定型（单次或复发性长节段脊髓炎、复发性或双侧同时发生的视神经炎）、亚洲视神经脊髓型多发性硬化、伴有系统性自身免疫性疾病的视神经炎或长节段脊髓炎以及伴有 NMO 特征性脑部病灶（下丘脑、胼胝体、脑室旁或脑干）的视神经炎或脊髓炎。目前 NMO 发病机制尚不完全清楚。AQP4 抗体仅仅是作为生物标志物还是致病的真正原因，尚存在争议。但 NMO 可能是在一定的遗传背景下发病的。例如，NMO 在亚洲人群多见，而西方人种少见。最近，Matiello 等对包括东、西方人种的 12 个家系共 25 例 NMO 患者进行了分析，认为同胞间患病的相对危险度增加。国内对于 NMO 家系也有报道。但该研究在 NMO-IgG 发现之前，对于 NMO-IgG 阳性的 NMO 家系尚未见描述，我们将姐妹 2 人患 NMOSD 的一家系报道如下。
临床资料 例 1 为先证者（Ⅱ1），女性，39 岁，于 2000 年出现低热、头痛、头晕、视物模糊，伴双下肢乏力，于外院行头颅及脊髓 MRI 示：头颅 MRI 未见异常；胸 3～5 椎体水平脊髓内见散在多发点片状信号，T1WI 低，T2WI 高信号，部分融合成片，边界模糊不清。初步诊断为脊髓炎性脱髓鞘病。给予激素治疗后症状消失。2001 年及 2003 年患者分别在劳累后再次出现胸部以下肢体不能活动，伴胸部以下麻木，无大小便失禁，于外院激素治疗后完全恢复正常。2004 年 9 月无明显诱因出现高热，体温波动于 39-40℃，发病 1 周后入住我科。入院体格检查：右侧水平眼震，双下肢肌力正常，双膝反射活跃，右下肢 Babinski 征阳性。头颅 MRI（图 1a）示：下丘脑、视交叉片状异常信号，T2WI 呈高信号影。诊断为“多发性硬化”，给予甲泼尼龙（1.0g/d×5 d）等对症支持治疗。之后患者使用干扰素β-1α（22 μg）6 个月后停用。随诊至今，无复发。2011 年 9 月患者在我院补测血清 NMO-IgG 抗体（间接免疫荧光法，购自 EUROIMMUN 公司，德国）为阴性。
例 2 为先证者之妹（Ⅱ2），38 岁，于 2011 年 8 月无明显诱因发热，最高达 39.0℃，多在下午发热，持续 3-4 h，自服布洛芬后可退热。2011 年 9 月突然出现发作性右颈部、躯干、四肢皮肤瘙痒，伴一过性全身疼痛，每天发作 5-6 次，夜间可痛醒。疼痛时皮肤出现红斑，缓解后可自行消退。同时出现恶心、反复剧烈呕吐，体重减轻 5 kg，5d 后入院。体检：双上肢腱反射亢进，双上肢 Rossolimo 征（+），左下肢 Babinski 征（+）。化验：脑脊液压力 60 mm H2O（1mm H2O=0.0098 kPa），白细胞：46×106/L，淋巴细胞 0.20，中性粒细胞 0.80，糖、氯化物及蛋白均正常，脑脊液寡克隆区带阴性。风湿、免疫指标均正常。血清 NMO-IgG 抗体检测阳性。头颅 MRI（图 1b）示视交叉、下丘脑及延髓背侧 T2WI、T2FLAIR 呈高信号影，增强扫描未见异常强化；脊髓 MRI 示：颈 2、5 椎体水平颈髓内见斑片状 T2WI 稍高信号影，增强扫描病灶可见强化。颈 6 及胸 1、7 椎体，胸 4、5 水平胸髓内见斑片状 T2WI 稍高信号影，增强扫描未见明显强化（图 2）。患者于人院第 11 天突然出现右眼痛伴视力下降。眼科检查示：右眼上视野缺损，右眼视力 50 cm 仅辨指数，左眼视力 0.25。立即给予甲泼尼龙冲击治疗（1.0 g/d×5 d），同时加用硫唑嘌呤、普瑞巴林等治疗，患者视力逐渐改善，瘙痒及疼痛症状消失。
先证者的另 2 名同胞弟弟及其妹妹（Ⅱ3、Ⅱ4、Ⅱ5）均无任何神经系统症状及体征，血清 NMO-IgG 均为阴性（图 3）。
图 1 a．例 1 的头颅 MRI T2WI 提示下丘脑病灶（箭头）；b．例 2 的头颅 MRI T2FLAJR 提示下丘脑及延髓背侧病灶（箭头）
图 2 例 2（Ⅱ2）的颈 2、5 椎体水平颈髓内见斑片状 T2WI 稍高信号影（a，箭头）；颈 6 及胸 1、7 椎体，胸 4、5 水平胸髓内见斑片状 T2WI 稍高信号影（b，箭头）
图 3 NMOSD 的家系图谱
讨论 NMO-IgG 抗体的发现和 NMOSD 的提出，使得以往诊断为 MS 的部分患者需要重新诊断为 NMOSD，因为现在认为 MS 与 NMOSD 具有不同的治疗方案及预后。先证者（Ⅱ1）发病时间为 2000 年，按照当时的诊断标准，患者符合 MS 诊断，但目前根据临床及影像学支持 NMOSD（下丘脑综合征）诊断。患者血清 NMO-IgG 抗体阴性，有报道认为，NMO 下丘脑病灶与 AQP4 抗体有关，因为下丘脑富含 AQP4 抗原，但本例患者尽管存在下丘脑病灶，NMO-IgG 抗体却为阴性，提示部分 NMO 下丘脑病灶可能并非 NMO-IgC 抗体介导。我们的前期研究中也发现 NMO 患者颅内病灶多样，NMO-IgG 抗体可能不是其发病的惟一机制。Qiu 等报道部分 MS 患者存在下丘脑病灶，而 NMO-IgG 阴性。Sellner 等认为，血清 NMO-IgG 阴性的 NMO 的发病可能与病毒或细菌感染相关。Huppke 等对血清 NMO-IgG 抗体阴性的 NMO 患者进行研究发现，其临床症状通常比血清 NMO-IgG 阳性的患者症状更轻，临床治疗以类固醇为主，而无需免疫抑制剂。此例患者 2004 年至今未见复发，提示 NMO-IgG 抗体阴性的下丘脑损伤的 NMOSD 患者预后良好。
Matiello 等研究发现 NMO-IgG 阳性 NMOSD 患者症状严重，预后差，应使用免疫抑制剂治疗。例 2（Ⅱ2）血清 NMO-IgG 阳性，其 MRI 病灶位于下丘脑、延髓背侧、视交叉等部位，为 AQP4 蛋白高表达区域，该患者住院过程中出现双眼视神经炎，NMO 诊断明确。该患者预后差，已加硫唑嘌呤治疗。
对散发 NMO 患者进行 HLA 等位基因研究发现，血清 NMO-IgG 阳性患者 HLA-DPB1*0501 等位基因出现频率较 MS 高。我们的研究也发现 HLA-DPB1*0501 等位基因是南方汉族人群 NMO 易患基因，与 NMO-IgG 抗体的产生有相关性。也有研究则认为血清 NMO-IgG 阳性高加索人群 NMO 发病与 HLA-DRB1*03 相关。Kim 等研究发现，位于 CYP7A1 基因启动子单核苷酸多态性位点 rs3808607 对韩国 NMO 发病具有保护作用。
国外多个报道 NMO、复发性视神经炎及复发性脊髓炎有家族聚集倾向，认为 NMO 及其谱系可能存在与致病相关的易患基因。本研究是国内首次报道汉族姐妹同患 NMO 谱系疾病。积极寻找 NMO 的遗传易患基因有助于进一步明确 NMO 及其谱系疾病的病因及发病机制。
