女性患X连锁肾上腺脑白质营养不良一例

 X 连锁肾上腺脑白质营养不良（ X-ALD），又称肾上腺 - 弥漫性轴周性脑炎，是 X 连锁隐性遗传病，发病几乎均为男性。病程呈现进行性恶化直至死亡，一般不超过 9 年。中国知网检索国内报道的病例绝大多数为男性，其中女性儿童 2 例，但未见详细的临床资料。本例为罕见的女性杂合子发病，从临床特征、实验室检查、影像学检查、基因检测等确诊为 X-ALD。我们从临床特征角度探讨，以进一步提高对 X-ALD 的认识，提高诊断，避免误诊和漏诊。

临床资料 患者女性，13 岁，因“视力、记忆力下降，嗜睡 10 个月余”而人院。患者于 2010 年 10 月无明显诱因出现视力明显下降，自言自语，记忆力下降，精神异常，表达沟通能力及学习成绩下降，活动减少，嗜睡。既往史：否认肺结核、糖尿病、肝炎等病史。月经史：12 岁初潮，经期 7d，周期不规律。家族史：其父于 29 岁时出现类似症状，到北京某医院诊断 ALD，当年死亡。其伯父于 4 岁时死亡，原因不明。体检：血压：100/60 mm Hg（1 mmHg=0.133 kPa），皮肤黏膜无色素沉积，全身浅表淋巴结无肿大，甲状腺无肿大，心肺腹正常，膝反射正常，双侧巴氏征（-）。辅助检查：24 h 尿 17- 羟、17- 酮皮质类固醇，血促肾上腺皮质激素及皮质醇均正常。血长链脂肪酸示：C22：0：33.69 μmol/l，（正常值 32.00 ±9.39），C24：0：39.31 μmol/L（升高，正常值 27.5±9.17），C26：1：1.112 μmol/L（升高，正常值 0.51±0.132），C26： 0/C22： 0：0.033 μmol/L（升高，正常值 0.017±0.006），C24： 0/C22：0：1.166 μmol/L（升高，正常值 0.883±0.277）。头部 MRI 显示左侧额叶散在片状异常信号，考虑脱髓鞘病变（图 1）。ABCD1 基因检测到患者 ABCD1 基因第 6 号外显子存在 Arg518Gln 突变（图 2），其母亲该位点正常。

图 1 患者大脑 MRI 示脱髓鞘改变

图 2 患者（左）及其母亲（右）ABCD1 基因检测图谱

讨论 X-ALD 为 X 连锁隐性遗传的脂质代谢性疾病，预后多不良。据文献报道发病率为 1/20 000-11100 000，部分患者有家族史。患者几乎都为男性。由于 X 染色体长臂（ Xq28） ABCD1 基因缺陷，导致过氧化物酶体膜上的一种转运蛋白（ALD 蛋白）减少或缺乏，而使长链脂肪酸的β氧化受损而大量沉积于体内，表现为髓鞘的大量脱失和肾上腺萎缩、功能减退。目前国际数据库登记的突变数达 1000 多个，但是大多数研究认为其基因型同临床表型没有相关性。

本例患者为罕见女性发病者。据孟德尔遗传规律分析：该患者突变基因由其父亲传递（母亲基因检测正常），患者父亲为患病者（已基因检测证实），其下一代男性中有 100% 患病，下一代女性中有 100% 为携带者，携带者即杂合子，一般不发病。据当前研究，女性杂合子患者的发病一般认为是由其 X 染色体的灭活模式发生了“不平衡”或者“偏斜”。根据 Lyon 假说，女性个体在胚胎发育早期，其两条 X 染色体的一条（父源或母源）将被随机灭活，即所谓“不平衡”或者“偏斜”。我们分析该 X-ALD 女性杂合子患者的发病应该是其母源性 X 染色体被灭活所致。

X-ALD 的起病形式多样，主要侵害大脑白质、肾上腺及男性睾丸组织。典型临床表现为脑功能障碍及肾上腺皮质功能减退。脑功能障碍主要表现为视力显著下降，注意力不集中，学习困难，听力下降甚至耳聋，智力下降，行为异常，构音困难，语言减少。其病理损害多从后脑部的枕叶开始，所以多以进行性视力下降（皮质盲）起病。肾上腺皮质功能减退主要表现为皮肤黏膜色素沉着并进行性加重，低血糖，厌食、呕吐、腹泻、腹痛，严重时可以诱发肾上腺危象。有些病例仅存在 ALD 生化缺陷，而无肾上腺内分泌改变的症状。

辅助检查在 ALD 的诊断中有重要的作用。实验室检查主要是肾上腺皮质功能减低的依据。血浆红细胞极长链脂肪酸（ VLCFA）的异常升高，尤其是 C25、C26 升高是诊断本病特异性较高的方法。检测羊水膜细胞和绒毛膜细胞中的 VLCFA 可作出产前诊断。文献报道，VLCFA 升高见于所有男性患者以及 85% 的女性杂合子。头颅 MRI 对脑白质脱髓鞘的改变有着直观的效果，主要表现在枕叶双侧侧脑室后角周围的白质内呈对称性蝶翼状，病变从周边至中心。MRI 增强后病灶前缘出现异常增强，可见花边样明显强化，说明该部位血脑屏障破坏为活动期病灶，晚期病灶也不强化，这种表现是 ALD 所特有表现，具有定性价值。基因诊断如 ABCD1 基因检测是一种精准的检测方法，且可以用于产前诊断。对无症状型及部分杂合子提供可靠的遗传咨询并可指导下一代的优生优育。

对该病的治疗尚缺乏有效的方法。试用于临床的有：（1）限制外源性 VLCFA 的摄入，即三油酸甘油酯和三芥酸甘油酯（比例为 1：4，为不饱和脂肪酸）。理论上对降低血 VLCFA 的浓度，阻止其在组织中的沉积有积极效应。但不能有效改变病情的进程。（2）骨髓移植（对极早期脑型患儿）。Malta 等报道对 ALD 早期患者进行骨髓移植，不但纠正 VLCFA 的代谢异常，2 年后患者神经系统症状消失，说明骨髓移植适用于起病早期儿童型 ALD。骨髓移植后 56% 患者能改善长期生存率。这是一个很有前景的治疗方法，但价格昂贵，风险极高，还有待进一步探讨。（3）对症治疗。（4）调整免疫反应（针对脑型患儿）。糖皮质激素、干扰素、免疫球蛋白等免疫抑制剂均在试用中，目前亦缺乏有效的客观依据。（5）基因治疗。理论上是最理想的治疗方式，仅在研究中。我们建议对有家族史的患者，极早进行基冈检测，筛查并进行产前遗传咨询，极早发现和诊断该病。

编辑： 雨声