星形胶质细胞在脑缺血中的双重作用

脑缺血可诱发从细胞能量耗竭到细胞死亡的一系列级联事件，包括兴奋性氨基酸过度释放、自由基形成、炎症反应等。以往研究多局限于脑缺血对神经元的损伤，但由于人大脑中的星形胶质细胞数量是神经元的数倍，因此，在脑缺血后保护与维持星形胶质细胞功能同样重要。目前，由神经元、胶质细胞和毛细血管构成的“神经血管单元”（neurovascularunit，NVU）日益得到认可和关注，其在包括缺血性卒中在内的多种神经系统疾病中发挥重要作用。缺血性卒中的治疗策略应致力于挽救整个 NVU 的功能，而星形胶质细胞正是 NVU 的重要组成部分。大量证据表明，星形胶质细胞在脑缺血中具有多方面的复杂作用，一方面可促进神经元存活，另一方面也可加重缺血性损伤。现对星形胶质细胞在脑缺血中的保护与损害作用做一综述，探讨其调控机制，旨在为缺血性卒中的治疗提供新的思路。

1 星形胶质细胞的生物学特性

星形胶质细胞是胶质细胞的一类，其数量为神经元的 5 倍，是整个中枢神经系统（central nervous system，CNS）的主要组成部分之一，在 CNS 的生理和病理学中发挥着关键作用。星形胶质细胞终足同时包绕着血管壁和神经突触，参与调控细胞代谢、血流、离子平衡、神经递质水平、神经传输和突触可塑性以及血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）。星形胶质细胞和神经元通过缝隙连接相互作用，对神经元的存活至关重要。神经元、胶质细胞和毛细血管构成的 NVU 在缺血性卒中的病程进展中具有重要作用，其中，星形胶质细胞作为 NVU 的重要成分，一方面伸出大量终足参与 BBB，另一方面参与形成神经元突触，被看作是继突触前和突触后成分之后的突触第三成分。脑缺血时，由于缺血核心区葡萄糖和氧供应完全终止，致使包括神经元和星形胶质细胞在内的所有神经细胞发生不可逆性损伤。但是，缺血半暗带内的葡萄糖和氧供应尚部分维持，使星形胶质细胞可存活较长时间。利用氧一葡萄糖剥夺（oxygen-glucose deprivation，OGD）模型进行的研究显示，星形胶质细胞对 OGD 的耐受性好于神经元；进一步的研究表明，星形胶质细胞在 OGD 时能利用糖酵解产生 ATP 供能，从而发挥神经保护作用。然而，缺血性卒中时由于持续和严重的缺氧缺糖，星形胶质细胞的调控功能受损，严重影响着脑组织功能，如谷氨酸动态平衡、水平衡、BBB 稳定、脑血流量调节、细胞外离子平衡、神经保护因子分泌等。

2 脑缺血与星形胶质细胞的活化

CNS 发生的多种病理学变化，如卒中、外伤、肿瘤、变性性疾病等，均会导致星形胶质细胞活化。这种活化具有特征性的结构和功能变化，然而具体过程尚不清楚。星形胶质细胞是 CNS 的重要组成部分，在脑缺血时，缺血程度、血脑屏障破坏、炎症反应、代谢失衡、细胞兴奋毒性以及氧化应激均会影响星形胶质细胞活化程度。

虽然普遍认为星形胶质细胞活化是 CNS 疾病的病理学标志，但对星形胶质细胞活化的定义却并未能达成共识。目前认为，星形胶质细胞活化包括 4 个特征：（1）由任何形式及程度的 CNS 损伤和病变引起的一系列分子、细胞和功能水平的变化；（2）随着损伤程度的加重，其分子表达进行性变化，细胞进行性肥大，严重时发生细胞增生和癍痕形成；（3）其变化是特定情况下受细胞内外信号通路共同调控的结果；（4）在此过程中可能获得或失去部分功能，会对神经元和非神经元细胞产生有利或有害影响。因此，星形胶质细胞活化并非一个“全或无”的过程，而是在基因表达和细胞水平上发生连续性变化的过程。

3 星形胶质细胞活化在脑缺血中的利与弊

CNS 损伤会导致星形胶质细胞活化，所形成的瘢痕可抑制神经元发生并影响神经功能恢复，这种观念已持续了 100 多年。因此，以前认为星形胶质细胞反应性增生完全是一种负面因素，可能导致神经毒性、炎症反应和慢性疼痛等。

然而，随着对星形胶质细胞研究的深入，目前认为脑实质和相应的支持血管不应再被视为各自独立的部分，而是神经元、胶质细胞和血管共同组成的功能和形态相互影响的 NVU。在脑梗死后功能恢复中，NVU 的整体概念显得尤其重要。作为 NVU 的重要组成部分，星形胶质细胞活化在脑缺血进展中的作用目前尚不清楚。但研究表明，短暂性脑缺血时的星形胶质细胞活化为神经元提供了必不可少的代谢支持，而星形胶质细胞功能障碍则可能会导致神经元变性。一些研究表明，脑缺血后的星形胶质细胞增生对 CNS 的恢复和预后有益。胶质纤维酸性蛋白和波形蛋白缺失小鼠的星形胶质细胞活化功能受损，脑缺血后，其谷氨酸摄取能力受损，纤溶酶原激活物抑制剂 -1 表达下调，梗死体积较野生型小鼠显著增大；相反，星形胶质细胞条件培养基能显著缩小短暂性脑缺血时的梗死体积，同时促进血脑屏障功能的恢复，提示星形胶质细胞释放的因子在脑缺血后具有重要的神经保护作用。研究显示，一般能缩小脑缺血后梗死体积和改善预后的治疗通常伴有明显的星形胶质细胞增生。大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）后，通过静脉给予骨髓基质干细胞能促进胶质细胞增生并缩小梗死体积。此外，MCAO 后给予转化生长因子 -α能有效缩小梗死体积和改善神经功能；而且，具有神经保护作用的缺血预处理可延长星形胶质细胞热休克蛋白 27 的表达时间。实验研究表明，在星形胶质细胞之间对神经递质和钾具有调控作用的连接蛋白 43 的缺乏会使 MCAO 后梗死体积增大。

星形胶质细胞在脑缺血后也有不利的一面。作为胶质瘢痕的组成部分，星形胶质细胞肥大交错的突起会形成物理障碍，同时分泌抑制性分子（硫酸软骨素蛋白多糖）产生化学抑制作用。脑缺血急性期，星形胶质细胞之间的缝隙连接可能仍然持续开放，允许促凋亡和促炎因子等在细胞之间的扩散，因此会使梗死体积进一步扩大。同时，星形胶质细胞本身能产生一些具有细胞毒性的分子，如一氧化氮（nitric oxide，NO）自由基和其他活性氧。星形胶质细胞活化产生的 NO 能诱发炎症反应，对神经元产生严重的继发性损伤。许多研究表明，梗死体积通常与星形胶质细胞增生相关。应用细胞周期蛋白抑制剂非特异性抑制细胞增殖可减弱星形胶质细胞增生，有利于改善脑缺血后神经功能恢复。脑缺血后给予α- 黑色素细胞刺激素、半胱氨酸白三烯受体拮抗剂等可缩小梗死体积，并伴有星形胶质细胞增生减弱。研究表明，活化的星形胶质细胞参与的炎症反应除能防止病原体侵入外，还具有清除坏死组织、结构重塑、血管发生、神经元再生等神经保护作用。此外，某些特定的炎性因子具有神经保护作用，如急性脑缺血时星形胶质细胞分泌的白细胞介素（interleukin，IL）-6 具有保护作用。但是，活化的星形胶质细胞也会产生大量促炎因子，如肿瘤坏死因子 -α、IL-1α、IL-1β、干扰素 -γ等，直接诱导神经元死亡、增加氧自由基和抑制神经发生，从而加重缺血性损伤。

4 星形胶质细胞在脑缺血中的保护和损伤机制

星形胶质细胞在缺血性脑损伤中的作用具有两面性。大量体内和体外模型研究表明，在脑缺血过程中，星形胶质细胞活化主要通过以下几种机制发挥神经保护作用：（1）摄取具有潜在兴奋毒性的谷氨酸；（2）释放谷氨酰胺，减轻氧化应激损伤 23]；（3）释放腺苷发挥神经保护作用；（4）减轻 NH4+ 毒性；（5）促进β- 淀粉样蛋白降解；（6）促进血脑屏障修复；（7）减轻损伤后血管源性水肿；（8）稳定细胞外液体和离子的平衡；（9）限制梗死区炎症向缺血半暗带扩散。如同炎症反应一样，反应性星形胶质细胞增生也有不利的一面。很早以前就发现星形胶质细胞增生和瘢痕形成会抑制神经突触再生，随着研究的不断深入，又为之提供了大量的分子和细胞生物学证据。目前认为，星形胶质细胞活化主要通过以下几种机制发挥有害效应：（1）释放细胞因子，促进炎症反应；（2）产生具有神经毒性的活性氧；（3）释放兴奋性谷氨酸；（4）诱发痫性发作；（5）通过血管内皮生长因子介导血脑屏障损伤；（6）通过过度激活水通道蛋白 4 导致细胞毒性水肿；（7）产生慢性疼痛等。

5 结语

卒中的治疗研究通常着重于改善神经元功能，而忽略了各种胶质细胞的损伤作用。脑缺血的治疗策略应考虑星形胶质细胞在其中的损伤和保护作用。目前，针对脑缺血后减少星形胶质细胞释放具有神经毒性的 S-100β的研究已进入临床试验阶段。因此，深入阐明星形胶质细胞的生物学功能及其神经保护与损伤的相关机制显得尤为重要，有望为脑缺血后挽救整个 NVU 功能的药物治疗提供新的思路。

编辑： 雨声