INF2基因突变导致显性遗传中间型腓骨肌萎缩症E亚型一例

  

临床资料患者男性，20 岁，因 "双下肢力弱 4-5 年" 于 2013 年 5 月 22 日收住我院神经内科。患者 4～5 年前开始无明显诱因出现双下肢力弱，走路易崴脚、摔跤，脚尖抬起费力，并发现双足部变形，蹲下时足跟不能着地，上述症状缓慢进展，目前平地行走也易摔倒，无明显上肢及下肢近段力弱。

表 1 患者神经电生理检查结果

伴有发作性言语不利，表现为言语不清、难以理解，持续数分钟缓解；曾有站立位出现发作性头晕，发作前无心慌、胸闷，发作时无视物旋转，伴有双手麻木、双下肢力弱不能站立，持续数分钟缓解。足月顺产，生长发育同同龄儿，否认家族中类似疾病者。

 

图 1 患者头颅 MRI 显示左侧侧脑室前角旁长 T2 病灶

入院体检：意识清楚，语言流利，双眼左右视可见不持续水平眼震，余脑神经体检未见明显异常，双侧深浅感觉对称存在，双下肢足背屈肌力Ⅱ级，高弓足，余肢体肌力 V 级，双手部小肌肉萎缩，双手可见细颤，四肢共济运动稳准，双侧腱反射偏低，病理征阴性。入院诊断：腓骨肌萎缩症 (CMT)。

 

图 2 患者腓肠神经活体组织检查病理结果。A：有髓神经纤维密度中度减低，白箭头示散在簇状、小径再生神经纤维，黑箭头示典型洋葱球结构甲苯胺蓝染色  ×40；B、C：有髓神经髓鞘明显变薄，可见轴索变性，B 图可见多个洋葱球结构 (箭头)，c 图可见再生小径神经纤维呈簇 (箭头)   铅铀双染色 ×2000

入院化验检查：尿常规：尿蛋白 1．0 g／L(正常值 <0．3 g／L)，红细胞数 10×10⁶／L( 正常值 0～25×10⁶／L)；尿α1- 微球蛋白 0．045 g／L(正常值 <0．013 g／L)；24 h 尿蛋白定量 3．43 g(正常值 <0．16 g)；生化：肌酐 239．0 μmoL／L(正常值 35～106μmoL／L)，尿素氮 8．87 mmol／L(正常值 2．78-7．85 mmol／L)，白蛋白 38 g／L(正常值 35～55 g／L)。

 

图 3  患者 INF2 基因外显子测序结果。A：患者存在 c．341 G>A 突变 (箭头)；B、C：患者父母无突变

红细胞沉降率、术前感染筛查、免疫球蛋白电泳、抗核抗体、抗中性粒细胞胞质抗体均在正常范围；腹部 B 超示双肾皮髓质分界欠清，肾实质回声增强；头颅 MRI 示左额叶异常信号 (图 1)；肌电图示神经源性损害 (表 1)。

征得患者知情同意后行腓肠神经活体组织检查及 INF2(invertedformin2) 基因外显子测序检查。腓肠神经活体组织检查结果示：有髓神经纤维中度丢失，可见典型洋葱球及再生簇结构，偶见髓球样结构，符合慢性混合性周围神经病变 (图 2)；INF2 基因检测示：患者 2 号外显子存在杂合突变 (c．341 G>A，p．G114D；图 3)，而患者父母及 100 名健康者均未见此突变。

讨论

我们报道了 1 例 INF2 基因突变所致的 CMT 伴肾小球病变，为显性遗传中间型腓骨肌萎缩症 E 亚型 (dominant intermediate-CMT type E，CMT-DIE)。CMT-DIE 患者临床表现为中间型 CMT 特点，需与 GJB1 基因突变所致 CMT X 亚型相鉴别，二者电生理表现均为混合性改变，且都可伴有发作性脑病表现及头部 MRI 出现异常信号；鉴别点在于，CMT-DIE 亚型患者肾脏出现局灶节段性肾小球硬化，起病年龄平均为 18 岁，多表现为蛋白尿及肾功能损害，且患者。肾功能损害进展迅速，平均 3 年时间进展到终末期肾病水平。

CMT-DIE 亚型为 INF2 基因突变所致，INF2 蛋白是一种重要的肌动蛋白成核因子，在周围神经的施万细胞和肾小球的足细胞高度表达。INF2 基因 2 号外显子编码该蛋白的 N 末端的 Diaphanous 抑制结构域，编码此区域的基因突变可引起细胞骨架结构异常从而导致周围神经病及肾损害。本例患者在 INF2 基因 2 号外显子存在 c．341 G>A 杂合突变，该突变为首次报道的新发突变，此突变点位于高度保守区，且 100 名健康对照者未见该突变，使用 Polyphen 2 软件检测出的该突变预测值为 1．0，其致病可能极大。经复习国内文献，未见有类似报道。

综上，我们报道了 1 例 INF2 基因突变所致的遗传性运动感觉神经病伴局灶节段性肾小球肾病患者，其发病分子病理机制尚有待进一步研究。

编辑： qianqian