那他珠单抗治疗多发性硬化致重度贫血1例

51 岁，女性，患复发缓解型多发性硬化症（RRMS）16 年，曾用硫唑嘌呤（1997~2003）和干扰素β-1a（2003~2009）治疗。

2009 年 7 月接受那他珠单抗（natalizumab，NAT）治疗，治疗期间 MRI 示病情稳定。2012 年 8 月，在接受了 34 次 NAT 静脉滴注后，出现重度贫血（Hgb7.3g/dL），网织红细胞比例在正常值下限（计数：0.020 mL/mcL，正常值 0.018~0.114 mL/mcL； 比例：0.66%，正常值 0.38%~2.13%），淋巴细胞正常。

病毒血清学结果阴性。骨髓涂片示，红细胞系分化成熟静止性贫血（图 A）。全身 CT 扫描示无脾肿大和其它异常。立即停止 NAT 治疗，改为输血（2012 年 8 月和 9 月）。

骨髓穿刺及活检（2012 年 9 月）结果示，细胞密度增高（80%~85%），中等纤维化，红系增生，CD34+ 细胞增加（>2% 但 <5%，图 B），但无 JAK2V617F 基因变异。

两个月后，复查骨髓活检示，细胞密度下降（20%），纤维化，红细胞增生、巨核细胞和粒细胞生成正常（图 C）。此时，血红蛋白值已恢复正常（14.3g/dL），故除外骨髓增殖性疾病可能，最终诊断为药物毒性（NAT）诱发的重度贫血。

图示. 骨髓涂片和活检（A）骨髓涂片，May-Grunwald-Giemsa 染色，X600，未见红细胞；（B）初次骨髓穿刺，HE 染色，X400，细胞密度增多，红细胞增生，骨髓纤维化；（C）第二次骨髓穿刺，HE 染色，X400，骨髓细胞形态正常，细胞密度和纤维化减少。

讨论

NAT 是重组单克隆抗体，针对α4β1 整合素（VLA-4）的α4 亚单位，阻止α4 亚单位与相应的内皮反受体结合。NAT 已被批准用于 RRMS 患者的治疗，其可与白细胞结合防止被转运出血脑屏障，因此可减轻中枢神经系统的炎症。

NAT 的安全性试验显示，NAT 治疗对血液学无影响，仅会出现外周白细胞计数轻度、短暂增高，有核红细胞出现。报道显示，多发性硬化患者在 NAT 治疗期间，有 2 例患者出现免疫介导急性溶血性贫血和免疫性血小板减少性紫癜。

近来关于妊娠期 NAT 治疗的研究显示，血液学变化会影响胎儿。接受 NAT 治疗的妊娠食蟹猴出现了胎儿造血和白细胞转运的改变。一项前瞻性研究显示，接受 NAT 治疗的 69 名妊娠期妇女，其中 6 名接受第三期 NAT 治疗的患者，2 例出现新生儿血小板减少性贫血。

此外，一项针对妊娠期高度活跃的多发性硬化患者的队列研究显示，NAT 作为挽救治疗，致 9 名新生儿中的 7 例出现血液学异常改变（包括血小板减少症、溶血性贫血和低丙球蛋白血症）；所有的并发症均为暂时性，60 天内恢复。

本病例为 NAT 治疗后出现红细胞系分化成熟静止性重度贫血，较为新颖。我们观察到，早期为红细胞系分化成熟静止性重度贫血，骨髓反应差；末次 NAT 静注 2 个月后的骨髓穿刺显示，骨髓造血功能恢复，提示 NAT 暴露与造血损害之间存在关联。

与曾在子宫内暴露于 NAT 的新生儿类似，该患者的贫血为暂时性，NAT 停止后可逐渐恢复；这提示尽管具体机制未明，但新生儿和成人药物诱导暂时性分化停止机制相似。该患者骨髓穿刺显示，CD34+ 细胞增多，这与现有的文献报道一致，提示 NAT 治疗可增高循环中 CD34+ 细胞。因此，我们假设 NAT 可通过 CD34+ 的移动而改变髓内稳态。

有趣的是，原发性骨髓纤维化可诱导骨髓和外周血内 CD34+ 细胞增多，提示本患者出现轻度的纤维化可能存在相似的机制。然而，本患者的骨髓纤维化和细胞密度增高均为暂时性，且未见巨核细胞增殖或异型性、V617FJAK2 基因变异和脾肿大。不能排除患者之前暴露于硫唑嘌呤而改变骨髓环境的可能性，令患者易受 NAT 毒性影响。

我们不能确定本患者 NAT 与贫血的因果关系，但 NAT 治疗与血液系统发生异常、停止 NAT 治疗后完全恢复之间存在暂时性的联系，提示 NAT 导致了该患者的造血损害，应常规监测接受 NAT 治疗患者的血液学情况。

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编辑： neuro202