近期 Mayo Clinic 在 Neurology 杂志发表一则病例报道：患者童年起病，以弥漫性进行性肌无力为特征，肘关节挛缩，颈部和躯干屈曲受限；后经遗传学检查确诊为核纤层蛋白 A/C 基因变异所致 Emery-Dreifuss 肌营养不良。
第一部分
一名 38 岁的女性，以“进行性肌肉无力”求诊。患者足月产，发育正常；小学时，患者跳高困难，跑步时追不上同学；10 岁时，不能完全伸肘和踮脚步行；大学时，出现进行性双下肢无力，上楼梯困难，短距离步行后易感疲劳；随后出现上举物体困难；31 岁时，足月产下一名男婴。
患者无视觉症状、上睑下垂、构音障碍或感觉异常。求诊 3~4 年前，开始出现吞咽固体食物困难和用力呼吸困难。患者既往有甲状腺功能减退、跟腱松解手术史。患者父母非近亲结婚，兄弟姐妹及 7 岁儿子均无肌肉无力症状。
体格检查显示，全身性肌肉萎缩，无肌束震颤，无动作性或叩击性肌强直，轻度面肌无力（MRC 分级 4 级），中度屈颈肌无力（MRC 分级 3 级），中重度近端肢体无力（MRC 分级 2~3 级），轻度远端肢体无力（MRC 分级 4 级）。
腱反射缺如，感觉检查正常，走路表现为鸭步，肘与踝关节挛缩，脊柱强直（图 1）；无远端关节过软松弛，无皮疹。运动神经元存活蛋白（survival motor neuron protein，SMN1）基因检测呈阴性。
问题
1. 鉴别诊断为何？
2. 下一步该做何种检查？
图示患者弥漫性肌肉萎缩，肘关节挛缩，颈部和躯干屈曲受限。
第二部分
患者表现为童年起病的全身性进行性肌无力，以近端肢体为主，无感觉改变和自主神经症状；病变可能累及的部位为脊髓前角细胞、运动神经根、神经肌肉接头和肌肉。
考虑到童年起病，则获得性疾病（炎性或浸润性多发性神经根神经病，神经肌肉传递自发免疫病如重症肌无力或 Lambert-Eaton 肌无力综合征，炎性肌病）的可能性较小；遗传性神经肌肉疾病的可能性较大；其它家庭成员未见相同症状并不能排除遗传性疾病的可能。
血清激酶轻度升高（271–300 U/L，正常值 176 U/L），肌电图检查显示近端肢体和胸部脊旁肌肉肌病性运动单位电位，纤颤电位数量减少。感觉和运动神经传导检查和以 2Hz 的频率进行的重复电刺激检查均正常。
股四头肌活检显示，含有单个或多个内核的肌纤维增多，肌纤维纵裂产生，肌内膜的结缔组织增多。这些结果排除了神经源性病变（如前角细胞疾病，神经肌肉接头传递疾病如先天性肌无力综合征）。
问题
1. 基于上述检查结果，鉴别诊断为何？
2. 应做何种检查明确诊断？
第三部分
患者的现病史和神经系统检查、血清激酶升高、肌电图的结果都指向了肌病，肌无力的分布模式指向了肢带型。鉴别诊断的范围较广，包括各种形式的肢带型肌病，譬如肢带型肌营养不良（1 型和 2 型 LGMD ）、先天性肌营养不良和先天性肌病。
该病例中早期表现的肘关节连锁和脊柱强直可辅助我们进行诊断。可表现为早期起病的肘关节挛缩的肌病，包括 Emery-Dreifuss 肌营养不良（Emery-Dreifuss muscular dystrophy，EDMD）和 VI 型胶原肌病。
EDMD 可由 6 个不同的基因变异所致：编码 emerin 蛋白的 EMD 基因突变和编码 4 个半 LIM 结构域的蛋白（FHL1）基因突变为 X 连锁隐性遗传病；核纤层蛋白 A/C（Lamin A/C，LMNA）、nesprin-1（SYNE1）、nesprin-2（SYNE2）、跨膜蛋白 43（TMEM43）的基因变异为常染色体显性遗传。
脊柱强直综合征（rigid spine syndrome，RSS）是神经肌肉病变，以颈段脊柱和腰背段脊柱屈曲受限为特征。RSS 可为一些肌病主要的临床表现，主要见于不同类型的 EDMD、不同类型的先天性肌病（尤其是因 SEPN1 基因突变所致的肌病）、VI 型胶原肌病和罕见的 Pompe 病。但 VI 型胶原肌病有特征性的远端关节松弛、毛囊性角化过度和异常的皮肤瘢痕，而本病例未见上述体征。
患者的心脏检查：EKG 显示正常窦性心律、1°房室传导阻滞和非特异性室内传导延迟，动态心电图监测显示 2 个短暂的、持续时间小于 1 分钟的心房颤动，超声心动图未见心肌病。
三角肌活检显示为非特异性活动性和慢性肌病改变，未见支持任何特异性先天性肌病的空泡样改变或结构异常（如线状体、轴空、微轴空、肌纤维类型比例失调、肌原纤维放射状分布伴核内化）。尽管病理上未排除，但 VI 型胶原和层粘连蛋白 B1 的两个抗原表位的免疫反应性尚在，排除了 VI 型胶原肌病。
视频吞咽造影显示患者有轻度的口咽期吞咽障碍。肺功能测试显示最大呼吸压下降，夜间血氧定量检查显示间歇氧不饱和度高达 70%。
根据临床表现、性别、心律改变，推荐做 laminA/C 基因变异所致 EDMD 的遗传性检查，但被患者拒绝。
2 年后，患者左侧大脑中动脉因心源性栓塞引起缺血性卒中，发现房颤，后佩戴起搏器。患者再次被推荐至 Mayo Clinic 做进一步检查。
LMNA 基因测序显示出一个新的杂合子变异 c.811_819del9ins3，该变异被预测可导致框内改变，删除 3 个氨基酸，插入一个错义的氨基酸（p.Leu271_Asn273delinsThr）；lamin A 蛋白内受删除影响的氨基酸，在不同物种间（人、黑猩猩、非灵长类的哺乳动物、鸡、蛙类和斑马鱼）的进化上均很保守。在 500 多名对照者中，未见该 LMNA 新突变。
此外，前人报道一对患有常染色体显性遗传 EDMD 和心肌病的同卵双胞胎发生的错义突变 p.Leu271Pro(c. c.812T>C)，位于该患者的删除区内。上述结果支持该患者因 LMNA 基因新变异而致病。
讨论
该患者被确诊为因 lamin A/C 基因变异而导致的常染色体显性遗传的 EDMD。lamin A 和 C 蛋白属于中间纤维蛋白，位于核膜内侧，由 LMNA 基因选择性剪切而产生。LMNA 基因的突变，可产生广泛的临床表现，影响包括肌肉在内的多种组织。
LMNA 肌病可为异质性临床表现：（1）常染色体显性遗传的 EDMD2，以童年起病的肘关节、颈后部、踝关节挛缩和进行性、肱腓型分布的肌无力为特征；（2）常染色体显性遗传的 LGMD1B；（3）先天性肌营养不良（MDCL），以进行性的全身无力、头下垂和早期挛缩为特征。
此外，LMNA 变异可引起扩张型心肌病伴传导系统障碍、轴索周围神经病变（CMT2B1）、全身性早老综合征、下颌 - 肢端发育不良、胰岛素抵抗伴脂肪营养不良。
LMNA 相关肌营养不良的早期诊断目前还是一大挑战。颈伸肌的累及是常见的临床特征，在早年起病的病变表现为头下垂，或在 EDMD 和 LGMD 中表现为颈部挛缩或重度无力。肘关节挛缩是 EDMD 患者早期诊断的线索（见该患者）；但在 MDCL 和 LGMD 中，肘关节挛缩可在病程后期才出现。
这些病变的肌肉组织病理学结果可从轻度非特异性肌病改变至提示肌营养不良的重度肌病改变。因此，尽管病理仅有微细的改变，临床仍应进行 LMNA 基因检测。
Lamin 病变的心功能障碍表现可为节律失常和传导障碍，包括心房和心室的心律失常、扩张型心肌病。猝死为心型和神经肌肉型 Lamin 病变最为常见的死因（46%）。
植入型心律转复除颤器（Implantable cardioverter defibrillator，ICD）植入术是预防致死性心动过速常见的方法。由于存在室性心律失常，单用起搏器不足以预防猝死。因此，lamin 病变的早期诊断对死亡并发症的及时治疗和预防至为重要。
该患者在脑缺血性梗塞、发现有心房颤动后接受了抗凝治疗，安装了起搏器和 ICD。倘若能及早做分子诊断，则会更加关注心功能的随访，更积极的处理心功能障碍，但这对预防脑卒中的效果还不能确定。
由于存在致死性心脏并发症的风险，对存在颈伸肌无力但未诊断为先天性肌营养不良的患者、未诊断为 LGMD 的患者以及非特异性肌病表现的患者，LMNA 基因测序的适应症应该扩大。监测呼吸状况（有时需要非侵入性通气）和脊柱侧凸，对此类患者的管理也十分重要。由于存在致死性心律失常的风险，对无症状的家庭成员也应进行遗传咨询和心功能评估。
编辑： neuro202
联系客服
