美国马萨诸塞州波士顿——2014 年 11 月 12 日，在刚刚结束的第 65 届美国肝病研究学会年会 (AASLD) ，默沙东 (在美国和加拿大称为默克) 宣布了其试验性丙肝直接抗病毒药物“双组合”——Grazoprevir/Elbasvir (MK-5172/ MK-8742) 的两项最新研究进展，数据显示令人兴奋。
Grazoprevir/Elbasvir 是默沙东在研产品中的“新星”，这对“双组合”是治疗慢性丙型肝炎的口服固定剂量联合疗法。前者 (MK-5172) 是 NS3/4A 蛋白酶抑制剂，后者 (MK-8742) 是 NS5A 复制复合物抑制剂。去年 10 月，该组合被美国食品药品监督局授予“突破性疗法认定”，以加快该疗法的开发和审批，使之更快满足亟待解决的医学需求。
这两项研究中，一项名为 C-WORTHy，其结果显示：丙肝病毒基因 1 型单一感染的患者中，初治伴随肝硬化的患者以及既往治疗无应答的患者，在使用“双组合”治疗 12 或 18 周之后，不论是否再联合使用了利巴韦林，12 周后的持续病毒学应答大于等于 90%。
另一项研究名为 C-SWIFT，旨在观察“双组合”与核苷酸抑制剂 Sofobuvir 联用的效果，是一种“2+1”短疗程（6 周和 8 周） 的治疗肝硬化和非肝硬化丙肝病毒基因 1 型患者的方案，结果显示其持续病毒学应答为 80-94.7%。
截至 2013 年 6 月，全世界约有 3% 的人口感染丙型肝炎病毒，其中的四分之一，约 4500 万病毒携带者在中国。世界卫生组织预估，全球约 1.7 亿慢性带病毒者有可能发展肝硬化和（或）肝癌。此次美国肝病大会公布的这两项积极研究结果显示：默沙东在丙肝药物创新领域潜力巨大，优势进一步巩固。默沙东实验室负责感染性疾病产品研发的副总裁 Eliav Barr 博士表示：“我们致力于研发更广谱、有效，且耐受高的丙肝治疗方案！”
C-WORTHy 研究显示 Grazoprevir/Elbasvir 疗效可靠
C-WORTHy 研究采用平行组、剂量反应、随机、双盲、多中心的临床试验方法，入组 471 人，共 16 组。研究显示在丙肝病毒基因 1 型单一感染的患者中，初治伴随肝硬化的患者以及既往治疗无应答的患者，在使用联合治疗 12 或 18 周之后，不论是否再联合使用了利巴韦林，12 周后的持续病毒学应答 （SVR12）均大于等于 90%。（见下，表一）
表一
Grazoprevir/ Elbasvir
治疗周期(周)
初治伴随肝硬化的患者
既往治疗无应答的患者
12
18
12
18
RBV(利巴韦林)
+RBV
-RBV
+RBV
-RBV
+ RBV
- RBV
+RBV
-RBV
SVR12
[95%置信区间]
28/31
90%
[74, 98]
28/29
97%
[82,100]
31/32*
97%
[84,100]
29/31
94%
[79, 99]
30/32*
94%
[79, 99]
30/33
91%
[76, 98]
33/33
100%
[89, 100]
31/32
97%
[84, 100]
ii病毒学失败
3
1
0
2
0
3
0
1
*1名初治患者和2名既往治疗无应答患者随访脱落。
1名初治患者，联合RVB治疗12周后的SVR出现病毒学突破；1名既往治疗无应答患者，在无RBV治疗18周后出现病毒学突破。
C-WORTHy 研究还显示，在初次治疗并不伴随肝硬化的患者中，无论是单一 HCV 感染的，还是 HIV 与 HCV 合并感染的患者，在使用联合治疗 12 周之后，不论是否再联合使用了利巴韦林，SVR12 都很高。（见下，表二）
表二
Grazoprevir/Elbasvir
治疗周期(周)
单一HCV感染
HIV和HCV合并感染
8***
12
12
12
12
RBV(利巴韦林)
+RBV
+RBV
-RBV
+RBV
-RBV
SVR12
[95%置信区间]
80% (24/30*)
[61, 92]
93% (79/85*)
[85, 97]
98% (43/44)
[88, 100]
97% (28/29)
[82, 100]
87% (26/30*)
[69, 96]
ii病毒学失败
5
3**
1
1
2
*4名HCV单一感染患者 (1名8周、3名周12周联合RBV治疗) 和2 名HIV / HCV合并感染患者 (无RBV) 随访脱落。
**1名患者病毒学突破， 新感染HCV GT2b (或在基线的轻度GT2b变异)。
***仅有GT1a患者
复发的1名患者没有接受Grazoprevir治疗，仅在第一个月接受Elbasvir加RBV治疗。
默沙东负责感染性疾病产品研发的副总裁 Eliav Barr 博士表示：“C-WORTHy 的研究结果令人鼓舞。我们的三期试验将包括难治愈型病人，这是现在研究最少却需求最高的患者群体。”
此研究的大会报告由美国德克萨斯州肝病研究所、德克萨斯大学健康科学中心教授 Eric Lawitz 博士以及约翰·霍普金斯大学医学院医学教授 Mark Sulkowski 博士主持，该研究的相关论文也在会后发布于《柳叶刀》杂志。
该研究的第三阶段名为 C-EDGE，旨在评估该组合加减利巴韦林在不同病毒基因型和广泛患者人群中的表现，包括初治患者、既往治疗失败的患者、出现肝硬化的患者、慢性肾病患者 (包括血液透析) ，HIV 与 HCV 合并感染患者，阿片类药物替代治疗患者以及遗传性血液疾病患者。C-EDGE 将于 2014 年 4 月启动，部分研究项目的患者入组已经完成，研究结果预计在 2015 上半年发布。
C-SWIFT 研究显示：“2+1”短程三联疗法潜力巨大
C-SWIFT 共入组了 102 位丙肝病毒基因 1a 型和 1b 型患者，研究双组合联合核苷酸抑制剂 Sofosbuvir 的表现，即“2+1”。该研究在德克萨斯肝病研究所进行。研究中，初治肝硬化患者持续用药 6 周或 8 周，非肝硬化患者用药 4 周、6 周或 8 周。该研究的主要临床终点是持续病毒学应答的比例。
截至目前，肝硬化和非肝硬化患者在经过 6 周和 8 周的治疗后第 4 周和第 8 周的持续病毒学应答（SVR4/80）为 80 - 94.7%。（见下，表三）
表三
Grazoprevir/ Elbasvir
治疗周期(周)
肝硬化初治患者
非肝硬化初治患者
8
6
6
4
SVR4/8
18/19**
94.7%**
16/20
80%
26/30
86.7%
12/31
38.7%
病毒学失败*
1
4
4
19
*所有失败都是由于复发导致。
**入组21名患者；两名患者终止试验；18/19 (调整后的治疗意向 )。
数据包括99/102患者的8周随访数据 (不包括终止的2例肝硬化患者 )。
除上述两项研究之外，默沙东还在大会公布了另一在研产品——MK-3682 (原名 IDX21437) 一期临床试验结果。今年 6 月，默沙东为增强其丙肝产品的实力，以 38.5 亿美元购入研发丙型肝炎产品的 Idenix 公司。MK-3682 是默沙东收购 Idenix 之后并入其在研产品线的一种 NS5B 聚合酶抑制剂。
默沙东公司计划启动 C-CREST 项目作为二期临床试验，评估两种短期三联疗法的有效性和安全性：MK-3682 联合 Grazoprevir/Elbasvir；MK-3682 联合 Grazoprevir 以及尚在研发早期的 NS5A 抑制剂 MK-8408。
研究主要负责人 Eric Lawitz 博士表示：“中期数据很具说服力，从概念上证明了疗程 8 周甚至 6 周的三联疗法可以帮助丙肝病毒基因 1 型初治患者，甚至是肝硬化患者，为更大规模地观察短疗程三联方案在不同患者群体中的表现提供重要信息。”
编辑： cuiziran
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