胃肠间质瘤 (gastrointestinal stromal tumor，GIST) 是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。免疫表型 CD117 阳性表达、遗传学上 c-kit 基因或血小板衍生生长因子受体α(plateletderived growth factor receptor，PDGFRA)基因功能获得性突变是 GIST 最重要的生物学特征。
甲磺酸伊马替尼（伊马替尼，imatinih mesylate）在治疗进展期 GIST 中取得成功，并已成为高危 GIST 术后标准辅助治疗的药物。
GIST 中 c-kit 基因和 PDGFRA 基因的原发突变位点并非随机，而是存在热点区域。c - kit 基因的原发突变发生于第 9、11、13 和 17 外显子，这些外显子分别编码 KIT 受体蛋白的膜外配体结合域、跨膜结构域及第一和第二激酶结构域。
相应地，PDGFRA 基因的原发突变发生于第 12、14 和 18 外显子。有 10%-15% 的 GIST 不存在上述 c-kit 基因及 PDGFRA 基因已知突变热点的突变，即为野生型 GIST(wild-type GIST，wt-GIST)。
虽然这一亚群在 GIST 中所占的比例并不大，但是其在发病机制和生物学特性上与突变型 GIST 存在显著差异，且其临床诊断与治疗策略也有一定特殊性。因此，临床医师在处理这一类 GIST 时，应当引起足够的重视。
一、野生型 GIST 的流行病学数据
在一项基于挪威人群的 GIST 流行病学研究中，野生型 GlST 占全部 GIST 的 15.7% (14/89)。根据北美协作组 (North American Intergroup) 的伊马替尼治疗进展期 GIST 的Ⅲ期临床研究数据显示，在 368 例 CD117 阳性的 GIST 患者中，56 例 (15.2%) 为 c -kit 及 PDGFRA 野生型。
Hou 等的一项 GIST 基因突变研究，人组了来白中国和德国的 184 例 GIST 患者，其中 12%(22/184) 的 GIST 为野生型。国内北京肿瘤医院对 158 例进展期 GlST 患者的基因突变状态进行了分析，结果显示,13.9% 的 GIST 不存在 c-kit 和 PDGFRA 基因热点区域的突变。
上海交通大学医学院附属仁济医院对 317 例原发 GIST 进行了基因检测分析，结果有 32 例 GIST(10.1%) 显示为野生型。可见，无论国内还是国外数据，野生型 CJIST 均占全部 GIST 的一成以上，绝非罕见病例，需要临床医师加以重视。
二、野生型 GIST 的临床特征
Carney 三联征、Carnev-Stratakis 综合征和神经纤维瘤病 I 型 (NFI) 是 3 个已知的 GIST 相关综合征。这 3 种综合征都与野生型 GIST 密不可分。
Carney 三联征由 Carnev 于 1979 年提出，其特征为合并存在胃平滑肌肉瘤（当时并未正确认识 GIST）、功能性的副神经节瘤以及肺软骨瘤。后续的研究发现，Camey 三联征中的 GIST 均无 c-kit 基因或 PDGFRA 基因的突变。
与突变型 GIST 相比，Carney 三联征的 GIST 具有独特的临床特征：(1) 好发于女性患者；(2) 青少年起病；(3) 形态学以上皮样细胞为主；(4) 多病灶；(5) 高淋巴结转移率；(6) 其他肿瘤的序列发生；(7) 难以预测的生物学行为。
Carney—Stratakis 综合征是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，表现为多发性胃 GIST 和多中心副神经节瘤。该综合征中的 GIST 临床特征与 Carney 三联征相似。
NF1 也是一种常染色体显性遗传疾病，其特征为多发性皮肤结节、多发性皮肤色素斑以及多发性虹膜棕黄色圆形小结。部分 NF1 可合并 GIST。一项入组了 15 例 NF1 相关 GIST 的研究显示，这部分 GIST 绝大多数 (94%) 呈 CD117 阳性，且其中 12 例为 c-kit 和 PDGFRA 野生型。
与之相似，在另一项研究中，28 例 NF1 相关 GIST 均为 CD117 阳性，在接受 c-kit 和 PDGFRA 基因突变检测的 25 例 GIST 中，22 例 (88%) 为野生型。NFl 相关 GIST 的特征为：(1)主要发生于小肠；(2)可为多病灶 GIST：(3)缺乏 c-kit 基因或 PDGFRA 基因突变；(4)肿瘤直径多较小；(5)病程发展缓慢。
部分野生型 GIST 也可呈单独起病，可称为散发性野生型 GIST，这类 GIST 的临床特征类似于存在 c-kit 基因或 PDGFRA 基因突变的 GIST。
目前，对于野生型 GIST 的生物学行为预测仍有一定困难。Kim 等的研究发现，存在 c-kit 基因突变的 GIST 患者 5 年无复发生存率显著低于 c-kit 基因野生型的 GIST。Dematteo 等的研究发现，c-kit 第 11 外显子点突变和插入突变的 GIST 预后佳，野生型 GIST 次之，存在 W557-K558 缺失突变的 GIST 最差。
也有研究发现，c-kit 基因或 PDGFRA 基因突变型与野生型患者的 5 年无病生存率差异无统计学意义。笔者曾经对本单位收治的 GIST 患者进行基因突变检测及生存分析，结果发现，纳人生存分析的 12 例 c-kit 和 PDGFRA 野生型的 GIST 患者中，有 5 例术后发生了复发转移，5 年无病生存率 (56.1%) 低于缺失突变 (68.4%)、点突变(98.4%) 和插入突变 (85.3%) 患者(P=0.008)。
需要指出的是，目前所有见诸报道的野生型 GIST 预后分析都是基于相对较小的样本数，且没有对其中可能存在的亚型（如是否 NF1 相关野生型 GIST）进行细分。因此，野生型 GIST 的真实生物学特性尚有待更大样本量、更合理设计的研究来揭露。
三、野生型 GIST 的发病机制
不同于 c-kit 和 PDGFRA 突变型 GIST，野生型 GIST 在肿瘤发生上必然存在其他的替代机制。虽然迄今为止，野生型 GIST 的发病机制尚不十分明确，但是近年来这方面的研究正不断取得新的进展。
事实上，野生型 GIST 绝非单一的 GIST 种类，而是一个由多个亚群构成的家族，其中不同亚群不仅生物学特性迥异，其始动的基因分子事件也可能不尽相同。
近来，琥珀酸脱氢酶复合物Ⅱ(succinate dehydrogenase complexⅡ，SDH complexⅡ) 亚单位编码基因的祖系突变或功能缺失，在野生型 GIST 中被发现并报道。该复合物由 SDHA、SDHB、SDHC 和 SDHD 4 个亚单位组成，在细胞线粒体代谢功能中发挥重要作用。
SDH 突变与野生型 GIST 发病的具体分子机制尚不十分明确，有研究者提出假说，认为 SDH 异常导致细胞线粒体功能障碍，引起细胞内伪缺氧状态，进而诱导血管生成和细胞增殖。与突变型 GIST 不同，所有 Carney 三联征中的野生型 GIST 都存在 SDHB 免疫组织化学（免疫组化）缺失表达，因此，这类野生型 CJIST 又称为 SDH 缺乏型 GIST(SDH-deficient GIST) 。
虽然存在免疫表型的缺失，但在这部分野生型 GlST 中，SDH 各亚单位均无突变。Carney-Stratakis 综合征中的野生型 GIST 同样表现为 SDHB 免疫组化检测阴性，但是其存在 SDHB、SDHC 或 SDHD 亚单位编码基因的祖系突变。由于 SDH 各亚单位的突变均可导致 SDHB 蛋白失表达，故目前常用 SDHB 来鉴定 SDH 缺乏型 GIST。
而在 NFI 相关野生型 GIST 中，位于染色体 17q11.2 的 NF1 基因发生突变，可能是除 c-kit 或 PDGFRα基因外另一导致 GIST 发生的重要分子事件。
胰岛素样生长因子 1 (insulin-like growth factor l receptor，IGF1R) 是另一被发现可能与野生型 GIST 相关的基因。研究显示，在野生型 CIST 中，IGF1 无论是 mRNA 水平还是蛋白水平均呈现过表达。
目前认为，GIST 是起源于胃肠道 Cajal 间质细胞 (interstitial cells of Cajal，ICCs)，有研究发现，IGFIR 在 ICCs 的分化成熟中可能起重要作用。因此，这一基因可能与野生型 GlST 的发生有关。同时，越来越多的研究认为，IGF1R 在野生型 GIST 中的过表达可能正是由于 SDH 突变或功能障碍所驱动。
除了上述基因改变，BRAF 基因第 15 外显子 V600E 点突变在野生型 GIST 中也有较高的发生率 (4%~13%)，提示这一基因改变可能与野生型 GIST 的发生有关。但是研究并未发现该基因改变与野生型 GIST 的临床病理特征及预后的相关性。
四、野生型 GIST 的诊断与鉴别诊断
合并典型的综合征表现的野生型 GIST 诊断并不困难。由于 SDH 缺乏型野生型 GIST 及 NFI 相关野生型 GIST 的临床特征与常见的突变型 GIST 有较大差别，故临床医师在处理消化道间叶来源肿瘤时，如果遇到年轻（小于 40 岁，尤其女性）、存在多发病灶和区域淋巴结转移、合并其他肿瘤或合并多发性神经纤维瘤的病例时，要警惕野生型 GIST 存在的可能。
必要时应当详细咨询家族遗传病史，也可以借助免疫组织化学 (免疫组化) 甚至分子实验技术（测序）来建立诊断。
散发性野生型 GIST 的诊断首先要建立在明确 GIST 诊断的基础上。目前，GIST 的病理诊断首先依据组织形态学观察及免疫组化检测。组织学上，GIST 可表现为梭形细胞肿瘤、上皮样细胞肿瘤或梭形细胞一上皮样细胞混合型肿瘤。免疫组化可见绝大多数 (94%-98%)GIST 呈 CD117 阳性。
DOGI(Discovered on GIST l) 应用于 GIST 的诊断要晚于 CD117，但其敏感性及特异性要稍优于 CD117，目前已逐步成为 GIST 诊断的常规标志物。在 GIST 诊断已经明确建立的条件下，如果针对原发突变热点，即 c - kit 基因第 9、11、13 和 17 外显子以及 PDGFRA 第 12 和 18 外显子的检测未发现突变，即可诊断为野生型 GIST。
需要注意的是，虽然 KIT 蛋白 (CD117) 是 c-kit 基因的编码蛋白，但是 c-kit 基因的突变状态与 KIT 蛋白的表达并非严格相对应，临床上既存在 CD117 阴性的突变型 GIST．也存在 CD117 阳性的野生型 GIST。对于前者，基因检测正是建立明确诊断的重要手段。
而对于后者，需要谨慎甄别部分可能呈 CD117 阳性的非 GIST 肿瘤，如平滑肌瘤、平滑肌肉瘤等。在这种情况下，需要借助其他标志物（如肌源性标志物 desmin 和α-SMA 等）来加以鉴别。临床上较为棘手的情况就是极少数免疫组化 CD117 和 DOG1 阴性，且基因检测未见突变的病例，对于这部分病例，形态学的观察尤为重要。
由于 GIST 诊断的建立往往伴随着靶向药物治疗策略的抉择，因此，对于这部分特殊的病例，即使形态学上符合 GIST 的特征，诊断的建立仍需相当谨慎，应当由具有相当丰富 GIST 诊断经验的病理学专家会诊协商后做出判断为宜。
目前，虽然常规的 GIST 的基因突变检测针对 c-kit 基因第 9、11、13 和 17 外显子以及 PDGFRA 第 12 和 18 外显子，但已有报道，c-kit 基因突变可发生于除上述外显子以外的其他外显子。
Huss 等在 145 例野生型 GIST 中检测到 2 例存在 c-kit 第 8 外显子 D419del 突变，且体外实验证实，该类型突变对伊马替尼敏感。因此，在条件允许的情况下，可以在做出“野生型 GIST”诊断之前，对 c-kit 第 8 外显子进行突变检测，以排除这部分极为罕见的“非野生型 GIST”。
五、野生型 GIST 的靶向治疗
虽然伊马替尼治疗 GIST 已经成为肿瘤靶向治疗时代的典范，但是对于野生型 GIST 的治疗还远未达成共识。野生型 GIST 对伊马替尼敏感性显著低于 11 外显子突变的 GIST。在研究伊马替尼辅助治疗的 ACOSOGZ9001 临床试验中，分别接受伊马替尼 400 mg/d 的治疗和安慰剂组的野生型 GIST，其无病生存时间 (RFS) 差异无统计学意义。
研究伊马替尼 3 年辅助治疗的 SSGXⅧ/AIO 临床试验也得出了相似的结果。国内北京肿瘤医院一项伊马替尼治疗进展期 GIST 的研究显示，野生型 GIST 对伊马替尼治疗的反应率要显著低于突变型 GIST,c-kit 基因 11 外显子突变 GIST、9 外显子突变 GIST 和野生型 GIST 对于伊马替尼治疗的反应率分别为 68.5%、47.8% 和 36.4%。
有研究显示，进展期 NFI 相关的野生型 GIST 无法从伊马替尼治疗中获益。然而，目前尚无关于 SDH 或 BRAF 突变相关的野生型 GIST 是否能从伊马替尼辅助治疗中获益的数据，有待进一步研究证实。
作为 GIST 治疗的二线靶向治疗药物，舒尼替尼可以使部分伊马替尼治疗失败或无法耐受的 GIST 患者获益。与伊马替尼相反，舒尼替尼治疗 c-kit 基因第 9 外显子突变 GIST 和野生型 CIST 的临床获益率（分别为 58% 和 56%）要显著高于 c-kit 基因第 11 外显子突变 GIST(34%)。
三线靶向治疗药物尼洛替尼在野生型 CJIST 中的应用也有研究。Pantaleo 等报道了 2 例伊马替尼及舒尼替尼治疗失败、存在 SDHA 突变的野生型 GIST，在尼洛替尼后，均获得长期疾病稳定（42 个月和 46 个月）。
概括来说，野生型 GIST 的辅助治疗较突变型 GIST 更为困难，尤需谨慎。考虑到野生型 GIST 对伊马替尼较低的反应率及部分野生型 GIST 较缓慢的疾病进程，目前国内外指南并不把伊马替尼辅助治疗列为野生型 GIST 术后治疗的标准选项。
但是正如前述，野生型 GIST 存在生物学特性迥异的多个亚群，单一的治疗策略可能并不适合全部患者，辅助治疗是否可以使其中部分患者获益尚有待进一步研究。
临床医师在治疗策略的选择上应强调个体化治疗，对于临床参数提示复发风险极高、患者治疗意愿强烈的那部分病例，在排除了 NFI 相关的野生型 GIST 后，标准剂量 (400 mg/d) 伊马替尼仍不失为可供备选的治疗方案之一。对于进展期的野生型 GIST，伊马替尼仍是一线治疗选择，但是需要严密监测疾病状态，必要时考虑二线治疗。
相较于其他实体肿瘤，我们对 GIST 的病因已经取得了更为深刻的认识。但是，GIST 领域仍有一些尚未完全解开的谜团，野生型 GIST 无疑就是其中之一。临床医师需要加深对这一特殊类型 GIST 的认识，规范诊断，谨慎治疗。相信随着越来越多研究成果和循证医学证据的出现，覆盖在野生型 GIST 之上的神秘面纱会逐步揭开。
文章摘自《中华胃肠外科杂志》2014 年 4 月第 17 卷第 4 期 P312~316
文章作者：曹晖 汪明
编辑： journal003
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