AZD9291
AZD9291 是 AstraZeneca 研发的第三代 EGFR 抑制剂，能够克服 T790M 耐药突变。II 期试验（NCT01802632）入组了 199 例非小细胞肺癌耐药患者，其中 132 例确定 T790M 耐药突变。所有患者总应答率为 51%，T790M 阳性患者应答率为 64%，T790M 阴性患者应答率为 23%，T790M 阳性患者疾病控制率为 96%。AZD9291 目前的进度貌似已经超过 Clovis Oncology 的 CO-1686，并且已经拿到 FDA 突破性药物资格，AstraZeneca 自估年销售峰值 30 亿美元。
Sonidegib
Sonidegib 是 Novartis 研发的 Hedgehog 信号通路抑制剂，II 期试验（NCT01327053）入组了 194 例晚期基底细胞癌患者和 36 例转移性基底细胞癌患者。Sonidegib 治疗晚期基底细胞癌的应答率、疾病控制率分别为 47.0%、90.9%，中位持续应答时间为 3.9 个月；Sonidegib 治疗晚期基底细胞癌的应答率、疾病控制率分别为 15.4%、92.3%，中位持续应答时间为 4.6 个月。Sonidegib 与 vismodegib 作用于同一靶点，预计年销售峰值 5 亿美元左右。
Lenvatinib
Lenvatinib 是 Eisai 研发的 VEGFR/FGFR/PDGFR/RET/KIT 抑制剂，II 期试验（NCT01529112）入组了 135 例二线治疗失败的非小细胞肺癌患者。Lenvatinib 组与安慰剂组应答率分别为 10.1%、2.2%，疾病控制率分别为 42.7%、19.6%，中位 PFS 分别为 20.9 周、7.9 周，OS 分别为 38.4 周、24.1 周。Lenvatinib 是作为三线药物用于无药可治的患者，III 期如果能够复制这一结果，有望构筑化疗、EGFR 靶向疗法之后的新防线。
ABT-199
ABT-199 是 AbbVie 研发的 Bcl-2 抑制剂，I 期试验（NCT01328626）入组了 84 例复发型 / 难治型 CLL/SLL 患者和 44 例复发型 / 难治型非霍奇金淋巴瘤患者。ABT-199 治疗 CLL/SLL 的应答率为 79%（完全应答率为 22%），中位持续应答时间为 20.5 个月；ABT-199 治疗非霍奇金淋巴瘤的应答率为 48%（完全应答率为 7.5%）。ABT-199 的疗效能够与 obinutuzumab、idelalisib、ibrutinib 匹敌，有望成为第一个上市的 Bcl-2 抑制剂。
SAR3419
SAR3419 是 Sanofi/ImmunoGen 共同开发的抗体偶联药物，由 anti-CD19 单抗和细胞毒药物 maytansinoid 连接而成。II 期试验（NCT01472887）入组了 41 例复发型 / 难治型弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者，应答率为 43.9%（完全应答率为 12.2%）。SAR3419 还用于治疗 B-ALL。
阿帕替尼
阿帕替尼是恒瑞医药研发的 VEGFR-2 抑制剂，ASCO2014 公布了该药治疗胃癌的 III 期试验结果和治疗肝细胞癌的 II 期试验结果。胃癌 III 期试验（NCT01512745）入组了 270 例患者，按 2:1 分成阿帕替尼组、安慰剂组，应答率分别为 2.84%、0.00%，中位 PFS 分别为 78 天、53 天（HR=0.44, P<0.0001），中位 OS 分别为 195 天、140 天（HR=0.71, p<0.016）。
肝癌 II 期试验（NCT01192971）入组了 121 例患者，分成 850 mg 组和 750 mg 组，疾病缓解率分别为 48.57%、37.25%，中位 TTP 分别为 4.2 个月、3.3 个月，中位 OS 分别为 9.7 个月、9.8 个月。胃癌 III 期数据不如 II 期，II 期报道的应答率是 6.38%，中位 OS 是 4.83 个月 vs 2.50 个月，III 期数据与索拉非尼 + 奥沙利铂的 II 期数据相似（Invest New Drugs. 2013, 31, 1573-1579.）。肝癌 II 期数据乐观，索拉非尼的中位 OS 为 10.7 个月，中位 TTP 为 5.5 个月，阿帕替尼与索拉非尼相当。
MM-121
MM-121 是 Sanofi 以 6.3 亿美元从 Merrimack Pharmaceuticals 买入的 anti-HER3 单抗，II 期试验（NCT01447706）入组了 223 例铂类药物耐药型 / 难治型卵巢癌患者，按 2:1 分成 MM-121+ 紫杉醇组和紫杉醇组。总患者中位 PFS 分别为 3.75 个月、3.68 个月（HR=1.03），biomarker 阳性患者 HR=0.37，biomarker 阴性患者 HR=1.54。虽然对于总患者群未能显著延长 PFS，但 biomarker 阳性患者有临床获益的可能，biomarker 阳性占总患者的 34%。
Lurbinectedin
Lurbinectedin(PM01183) 是西班牙 PharmaMar 研发的海鞘素衍生物，能够与 DNA 的小沟共价结合。II 期试验入组了 81 例铂类药物耐药型 / 难治型卵巢癌患者，分成 PM01183 组和拓扑替康组。疾病控制率分别为 71%、52%，PFS 分别为 3.9 个月、2.0 个月（p=0.003），OS 分别为 10.6 个月、5.7 个月（p=0.029）。
CRLX101 (Abstract#5581)CRLX101 是 Cerulean Pharma 的 lead candidate，将喜树碱通过共价键缀合到环糊精 - 聚乙二醇共聚物，然后自组装成纳米粒。II 期试验（NCT01652079）已入组 30 例复发型卵巢癌患者，治疗后中位 PFS 为 161 天，6 例患者 PFS 大于 6 个月。19 例铂类药物耐药型患者中，3 例实现部分应答，14 例实现肿瘤缩小。
MK-2206 (Abstract#8015)MK-2206 是 NCI 研究的一种 AKT 抑制剂，II 期试验（NCT01294306）入组了 80 例厄洛替尼治疗后疾病进展的患者。联用 MK-2206、厄洛替尼治疗后，EGFR 突变型、野生型患者应答率分别为 9%、3%，疾病控制率分别为 39%、47%，中位 PFS 分别为 4.4 个月、4.6 个月。总的来说 MK-2206 是可能带来临床获益的，但对于 T790M 突变产生的耐药性，使用第三代 EGFR 抑制剂可能更好。
沃利替尼
沃利替尼（HMP504/AZD6094）是 AstraZeneca 从上海和记黄埔医药买入的 c-Met 抑制剂，I 期试验（NCT01773018）入组了 32 例晚期实体瘤患者。6 例乳头状肾细胞癌患者中，3 例实现部分应答，另有 1 例肿瘤缩小 27% 仍在继续治疗。c-Met 抑制剂的研发屡屡受挫，一直未找到合适的适应症，onartuzumab+erlotinib 治疗非小细胞肺癌（Abstract#8000）、tivantinib 治疗三阴性乳腺癌（Abstract#1106）都失败了，乳头状肾细胞癌或许是个转机。
ONO-4059
ONO-4059 是日本 Ono Pharma 研发的 BTK 抑制剂，I 期试验（NCT01659255）入组了 13 例 non-GCB-DLBCL 患者，所有患者之前均接受过利妥昔单抗的治疗。目前已得到 8 例患者的数据，其中 6 例产生部分应答，另外 2 两例疾病进展。ONO-4059 是继 ibrutinib 之后又一个 BTK 抑制剂，有望成为白血病、淋巴瘤患者的新选择。
Alisertib
Alisertib (MLN8237) 是 Millennium Pharma 研发的 Aurora A 激酶抑制剂，II 期试验（NCT01466881）入组了 42 例外周 T 细胞淋巴瘤。结果观察到 2 例完全应答，7 例部分应答，应答率为 24%。目前 Alisertib 已经进入 III 期开发，还用于卵巢癌和小细胞肺癌。
SAR650984
SAR650984 是 Sanofi 研发的 anti-CD38 单抗，I 期试验（NCT01084252）入组了 35 例复发型 / 难治型多发性骨髓瘤患者，之间接受过 IMiD、蛋白酶体抑制剂的治疗。试验观察到 2 例完全应答，6 例部分应答，应答率为 24%。Sanofi 还开展了 SAR650984 联合来那度胺、地塞米松的 Ib 期试验（NCT01749969），应答率达到 58%。Anti-CD38 单抗治疗多发性骨髓瘤的效果非常不错，J&J 以 11 亿美元从 Genmab 买入的 daratumumab 已获得 FDA 突破性药物资格。
MEK162
MEK162 是 Novartis 研发的 MEK 抑制剂，一项 Ib/II 期试验（NCT01719380）中入组了 14 例 NRAS 突变型黑素瘤患者，联合 CDK4/6 抑制剂 LEE011 治疗后，6 例患者实现部分应答。另一项 Ib 期试验中入组了 58 例晚期实体瘤患者，联合 PI3K 抑制剂 BYL719 治疗后，3/4 例 KRAS 突变型卵巢癌患者实现部分应答。
免疫疗法
ASCO2013 报道了 nivolumab、ipilimumab、MK-3475、MPDL3280A 等几个癌症免疫疗法分子对恶性黑素瘤的临床结果，ASCO2014 增加了 MEDI4736、MSB0010718C、CDX-1127、ARGX-110、INCB024360、NLG-919、PF-05082566 等分子及 CAR-T 细胞疗法，适应症扩展到了非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌等多种实体瘤。
目前 ipilimumab 已上市，MK-3475、nivolumab 都获得了 FDA 突破性药物资格，MK-3475 已经准备申报上市。MK-3475、nivolumab 治疗黑素瘤的大规模临床结果都要到会议当天才公布。
1、Nivolumab
Nivolumab 是 Bristol-Myers Squibb 研发的 anti-PD1 单抗，其中一项 I 期试验（NCT01454102）入组了 20 例未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者。客观应答率为 30%，中位 PFS 为 29.6 个月，对于 9 例 PDL1 阳性患者，客观应答率为 67%，对于 6 例 PDL1 阴性患者，无一例实现应答，中位 PFS 为 23.1 个月。
一项 Ib 期试验（NCT00730639）入组了 129 例之前接受过治疗的晚期非小细胞肺癌患者，54% 的患者之前接受过 3 种以上疗法。3 mg/kg 剂量下中位 OS 为 14.9 个月，1 年、2 年生存率分别为 56%、45%，客观应答率为 17%，持续应答时间为 17 个月。
另一项 I 期试验（NCT01454102）入组了 46 例未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者，联合 nivolumab+ipilimumab 治疗后，客观应答率为 22%，疾病稳定率为 33%，应答率与 PDL1 阴性或阳性无相关性。这个组合毒性较大，48% 的患者出现 3/4 级不良反应，41% 的患者中止试验。
另外入组了 21 例未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者，其中 20 例接受过 EGFR 抑制剂的治疗。联合 nivolumab+erlotinib 治疗后，客观应答率为 19%，24 周无进展生存率为 47%。对于 20 例 erlotinib 耐药型患者，3 例实现部分应答，9 例实现疾病稳定，剩下 1 例未接受过 EGFR 抑制剂治疗的患者实现部分应答，持续应答 24.3 周以上。
另一项 I 期试验（NCT01472081）入组了 53 例转移性肾细胞癌患者（之前至少接受过 1 种疗法），其中 33 例接受 nivolumab+sunitinib 治疗（S 组），20 例接受 nivolumab+pazopanib 治疗（P 组）。客观应答率分别为 42%、45%，疾病稳定率分别为 33%、35%，24 周无进展生存率分别为 78%、55%。
2、MEDI4736
MEDI4736 是 AstraZeneca 研发的 anti-PDL1 单抗，I 期试验（NCT01693562）入组了 13 例非小细胞肺癌、8 例黑素瘤、5 例其他晚期实体瘤患者，平均已经接受过 4 种疗法。结果显示 3 例非小细胞肺癌、1 例黑素瘤实现部分应答，另有 5 例患者肿瘤缩小但未达到部分应答标准，疾病控制率为 46%。
3、MK-3475
MK-3475 是 Merck 研发的 anti-PD1 单抗，I 期试验（NCT01295827）入组了 84 例未经治疗的晚期非小细胞肺癌患者，其中 57 例为 PDL1 阳性，初步结果显示应答率为 36%。另外入组了 221 例之前接受过治疗的晚期非小细胞肺癌患者，对于 PDL1 阳性患者，irRC/RECIST 确证和未确证的应答率为 15%/21%，对于 PDL1 阴性患者，irRC/RECIST 确证和未确证的应答率为 10%/8%。
4、MPDL3280A
MPDL3280A 是 Genentech 研发的 anti-PDL1 单抗，I 期试验（NCT01375842）入组了 31 例尿路膀胱癌患者，71% 之前接受过 2 种以上疗法。目前已得到 20 例数据，客观应答率为 50%，其中完全应答 1 例、部分应答 9 例。
5、INCB024360
INCB024360 是 Incyte Corporation 研发的 IDO 抑制剂，在联合 ipilimumab 治疗转移性黑素瘤的 I/II 期试验中，首先在 300 mg BID 剂量下入组了 7 例患者，5 例患者出现显著的 ALT 升高，随后在 25 mg BID 剂量下入组了 8 例患者，6 例（75%）实现肿瘤缩小，其中 3 例为部分应答，持续应答时间分别为 179 天、148 天、127+ 天。NewLink Genetics 研发了 IDO 抑制剂 NLG-919，已进入 I 期临床。
6、CDX-1127
CDX-1127 (varlilumab) 是 Celldex Therapeutics 研发的 anti-CD27 单抗，I 期试验（NCT01460134）入组了 25 例晚期实体瘤、16 例黑素瘤、11 例肾细胞癌患者、19 例 B 细胞淋巴瘤患者。25 例实体瘤中有 4 例疾病稳定（分别持续 3.0、3.8、5.7、16.8+ 个月），14 例黑素瘤有 3 例疾病稳定（分别持续 2.6+、3.1+、5.7+ 个月），6 例肾细胞癌中有 2 例疾病稳定（分别持续 2.8+、2.9+ 个月），19 例 B 细胞淋巴瘤中有 3 例疾病稳定（分别持续 4.5、5.6、14.0 个月）和 1 例完全应答（之前化疗、干细胞移植、brentuximab vedotin 都失败了）。CD27 的配体是 CD70，arGEN-X 研发了 anti-CD70 单抗，目前正在进行 I 期试验。
7、PF-05082566
PF-05082566 是 Pfizer 研发的 anti-4-1BB 单抗，I 期试验（NCT01307267）入组了 27 例晚期实体瘤患者，包括 11 例结直肠癌、6 例 Merkel 细胞瘤，22% 的患者实现疾病稳定，未发现部分应答或完全应答。
编辑： 又又
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