AZD9291
AZD9291 是 AstraZeneca 研发的第三代 EGFR 抑制剂,能够克服 T790M 耐药突变。II 期试验(NCT01802632)入组了 199 例非小细胞肺癌耐药患者,其中 132 例确定 T790M 耐药突变。所有患者总应答率为 51%,T790M 阳性患者应答率为 64%,T790M 阴性患者应答率为 23%,T790M 阳性患者疾病控制率为 96%。AZD9291 目前的进度貌似已经超过 Clovis Oncology 的 CO-1686,并且已经拿到 FDA 突破性药物资格,AstraZeneca 自估年销售峰值 30 亿美元。
Sonidegib
Sonidegib 是 Novartis 研发的 Hedgehog 信号通路抑制剂,II 期试验(NCT01327053)入组了 194 例晚期基底细胞癌患者和 36 例转移性基底细胞癌患者。Sonidegib 治疗晚期基底细胞癌的应答率、疾病控制率分别为 47.0%、90.9%,中位持续应答时间为 3.9 个月;Sonidegib 治疗晚期基底细胞癌的应答率、疾病控制率分别为 15.4%、92.3%,中位持续应答时间为 4.6 个月。Sonidegib 与 vismodegib 作用于同一靶点,预计年销售峰值 5 亿美元左右。
Lenvatinib
Lenvatinib 是 Eisai 研发的 VEGFR/FGFR/PDGFR/RET/KIT 抑制剂,II 期试验(NCT01529112)入组了 135 例二线治疗失败的非小细胞肺癌患者。Lenvatinib 组与安慰剂组应答率分别为 10.1%、2.2%,疾病控制率分别为 42.7%、19.6%,中位 PFS 分别为 20.9 周、7.9 周,OS 分别为 38.4 周、24.1 周。Lenvatinib 是作为三线药物用于无药可治的患者,III 期如果能够复制这一结果,有望构筑化疗、EGFR 靶向疗法之后的新防线。
ABT-199
ABT-199 是 AbbVie 研发的 Bcl-2 抑制剂,I 期试验(NCT01328626)入组了 84 例复发型 / 难治型 CLL/SLL 患者和 44 例复发型 / 难治型非霍奇金淋巴瘤患者。ABT-199 治疗 CLL/SLL 的应答率为 79%(完全应答率为 22%),中位持续应答时间为 20.5 个月;ABT-199 治疗非霍奇金淋巴瘤的应答率为 48%(完全应答率为 7.5%)。ABT-199 的疗效能够与 obinutuzumab、idelalisib、ibrutinib 匹敌,有望成为第一个上市的 Bcl-2 抑制剂。
SAR3419
SAR3419 是 Sanofi/ImmunoGen 共同开发的抗体偶联药物,由 anti-CD19 单抗和细胞毒药物 maytansinoid 连接而成。II 期试验(NCT01472887)入组了 41 例复发型 / 难治型弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者,应答率为 43.9%(完全应答率为 12.2%)。SAR3419 还用于治疗 B-ALL。
阿帕替尼
阿帕替尼是恒瑞医药研发的 VEGFR-2 抑制剂,ASCO2014 公布了该药治疗胃癌的 III 期试验结果和治疗肝细胞癌的 II 期试验结果。胃癌 III 期试验(NCT01512745)入组了 270 例患者,按 2:1 分成阿帕替尼组、安慰剂组,应答率分别为 2.84%、0.00%,中位 PFS 分别为 78 天、53 天(HR=0.44, P<0.0001),中位 OS 分别为 195 天、140 天(HR=0.71, p<0.016)。
肝癌 II 期试验(NCT01192971)入组了 121 例患者,分成 850 mg 组和 750 mg 组,疾病缓解率分别为 48.57%、37.25%,中位 TTP 分别为 4.2 个月、3.3 个月,中位 OS 分别为 9.7 个月、9.8 个月。胃癌 III 期数据不如 II 期,II 期报道的应答率是 6.38%,中位 OS 是 4.83 个月 vs 2.50 个月,III 期数据与索拉非尼 + 奥沙利铂的 II 期数据相似(Invest New Drugs. 2013, 31, 1573-1579.)。肝癌 II 期数据乐观,索拉非尼的中位 OS 为 10.7 个月,中位 TTP 为 5.5 个月,阿帕替尼与索拉非尼相当。
MM-121
MM-121 是 Sanofi 以 6.3 亿美元从 Merrimack Pharmaceuticals 买入的 anti-HER3 单抗,II 期试验(NCT01447706)入组了 223 例铂类药物耐药型 / 难治型卵巢癌患者,按 2:1 分成 MM-121+ 紫杉醇组和紫杉醇组。总患者中位 PFS 分别为 3.75 个月、3.68 个月(HR=1.03),biomarker 阳性患者 HR=0.37,biomarker 阴性患者 HR=1.54。虽然对于总患者群未能显著延长 PFS,但 biomarker 阳性患者有临床获益的可能,biomarker 阳性占总患者的 34%。
Lurbinectedin
Lurbinectedin(PM01183) 是西班牙 PharmaMar 研发的海鞘素衍生物,能够与 DNA 的小沟共价结合。II 期试验入组了 81 例铂类药物耐药型 / 难治型卵巢癌患者,分成 PM01183 组和拓扑替康组。疾病控制率分别为 71%、52%,PFS 分别为 3.9 个月、2.0 个月(p=0.003),OS 分别为 10.6 个月、5.7 个月(p=0.029)。
CRLX101 (Abstract#5581)CRLX101 是 Cerulean Pharma 的 lead candidate,将喜树碱通过共价键缀合到环糊精 - 聚乙二醇共聚物,然后自组装成纳米粒。II 期试验(NCT01652079)已入组 30 例复发型卵巢癌患者,治疗后中位 PFS 为 161 天,6 例患者 PFS 大于 6 个月。19 例铂类药物耐药型患者中,3 例实现部分应答,14 例实现肿瘤缩小。
MK-2206 (Abstract#8015)MK-2206 是 NCI 研究的一种 AKT 抑制剂,II 期试验(NCT01294306)入组了 80 例厄洛替尼治疗后疾病进展的患者。联用 MK-2206、厄洛替尼治疗后,EGFR 突变型、野生型患者应答率分别为 9%、3%,疾病控制率分别为 39%、47%,中位 PFS 分别为 4.4 个月、4.6 个月。总的来说 MK-2206 是可能带来临床获益的,但对于 T790M 突变产生的耐药性,使用第三代 EGFR 抑制剂可能更好。
沃利替尼
沃利替尼(HMP504/AZD6094)是 AstraZeneca 从上海和记黄埔医药买入的 c-Met 抑制剂,I 期试验(NCT01773018)入组了 32 例晚期实体瘤患者。6 例乳头状肾细胞癌患者中,3 例实现部分应答,另有 1 例肿瘤缩小 27% 仍在继续治疗。c-Met 抑制剂的研发屡屡受挫,一直未找到合适的适应症,onartuzumab+erlotinib 治疗非小细胞肺癌(Abstract#8000)、tivantinib 治疗三阴性乳腺癌(Abstract#1106)都失败了,乳头状肾细胞癌或许是个转机。
ONO-4059
ONO-4059 是日本 Ono Pharma 研发的 BTK 抑制剂,I 期试验(NCT01659255)入组了 13 例 non-GCB-DLBCL 患者,所有患者之前均接受过利妥昔单抗的治疗。目前已得到 8 例患者的数据,其中 6 例产生部分应答,另外 2 两例疾病进展。ONO-4059 是继 ibrutinib 之后又一个 BTK 抑制剂,有望成为白血病、淋巴瘤患者的新选择。
Alisertib
Alisertib (MLN8237) 是 Millennium Pharma 研发的 Aurora A 激酶抑制剂,II 期试验(NCT01466881)入组了 42 例外周 T 细胞淋巴瘤。结果观察到 2 例完全应答,7 例部分应答,应答率为 24%。目前 Alisertib 已经进入 III 期开发,还用于卵巢癌和小细胞肺癌。
SAR650984
SAR650984 是 Sanofi 研发的 anti-CD38 单抗,I 期试验(NCT01084252)入组了 35 例复发型 / 难治型多发性骨髓瘤患者,之间接受过 IMiD、蛋白酶体抑制剂的治疗。试验观察到 2 例完全应答,6 例部分应答,应答率为 24%。Sanofi 还开展了 SAR650984 联合来那度胺、地塞米松的 Ib 期试验(NCT01749969),应答率达到 58%。Anti-CD38 单抗治疗多发性骨髓瘤的效果非常不错,J&J 以 11 亿美元从 Genmab 买入的 daratumumab 已获得 FDA 突破性药物资格。
MEK162
MEK162 是 Novartis 研发的 MEK 抑制剂,一项 Ib/II 期试验(NCT01719380)中入组了 14 例 NRAS 突变型黑素瘤患者,联合 CDK4/6 抑制剂 LEE011 治疗后,6 例患者实现部分应答。另一项 Ib 期试验中入组了 58 例晚期实体瘤患者,联合 PI3K 抑制剂 BYL719 治疗后,3/4 例 KRAS 突变型卵巢癌患者实现部分应答。
免疫疗法
ASCO2013 报道了 nivolumab、ipilimumab、MK-3475、MPDL3280A 等几个癌症免疫疗法分子对恶性黑素瘤的临床结果,ASCO2014 增加了 MEDI4736、MSB0010718C、CDX-1127、ARGX-110、INCB024360、NLG-919、PF-05082566 等分子及 CAR-T 细胞疗法,适应症扩展到了非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌等多种实体瘤。
目前 ipilimumab 已上市,MK-3475、nivolumab 都获得了 FDA 突破性药物资格,MK-3475 已经准备申报上市。MK-3475、nivolumab 治疗黑素瘤的大规模临床结果都要到会议当天才公布。
1、Nivolumab
Nivolumab 是 Bristol-Myers Squibb 研发的 anti-PD1 单抗,其中一项 I 期试验(NCT01454102)入组了 20 例未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者。客观应答率为 30%,中位 PFS 为 29.6 个月,对于 9 例 PDL1 阳性患者,客观应答率为 67%,对于 6 例 PDL1 阴性患者,无一例实现应答,中位 PFS 为 23.1 个月。
一项 Ib 期试验(NCT00730639)入组了 129 例之前接受过治疗的晚期非小细胞肺癌患者,54% 的患者之前接受过 3 种以上疗法。3 mg/kg 剂量下中位 OS 为 14.9 个月,1 年、2 年生存率分别为 56%、45%,客观应答率为 17%,持续应答时间为 17 个月。
另一项 I 期试验(NCT01454102)入组了 46 例未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者,联合 nivolumab+ipilimumab 治疗后,客观应答率为 22%,疾病稳定率为 33%,应答率与 PDL1 阴性或阳性无相关性。这个组合毒性较大,48% 的患者出现 3/4 级不良反应,41% 的患者中止试验。
另外入组了 21 例未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者,其中 20 例接受过 EGFR 抑制剂的治疗。联合 nivolumab+erlotinib 治疗后,客观应答率为 19%,24 周无进展生存率为 47%。对于 20 例 erlotinib 耐药型患者,3 例实现部分应答,9 例实现疾病稳定,剩下 1 例未接受过 EGFR 抑制剂治疗的患者实现部分应答,持续应答 24.3 周以上。
另一项 I 期试验(NCT01472081)入组了 53 例转移性肾细胞癌患者(之前至少接受过 1 种疗法),其中 33 例接受 nivolumab+sunitinib 治疗(S 组),20 例接受 nivolumab+pazopanib 治疗(P 组)。客观应答率分别为 42%、45%,疾病稳定率分别为 33%、35%,24 周无进展生存率分别为 78%、55%。
2、MEDI4736
MEDI4736 是 AstraZeneca 研发的 anti-PDL1 单抗,I 期试验(NCT01693562)入组了 13 例非小细胞肺癌、8 例黑素瘤、5 例其他晚期实体瘤患者,平均已经接受过 4 种疗法。结果显示 3 例非小细胞肺癌、1 例黑素瘤实现部分应答,另有 5 例患者肿瘤缩小但未达到部分应答标准,疾病控制率为 46%。
3、MK-3475
MK-3475 是 Merck 研发的 anti-PD1 单抗,I 期试验(NCT01295827)入组了 84 例未经治疗的晚期非小细胞肺癌患者,其中 57 例为 PDL1 阳性,初步结果显示应答率为 36%。另外入组了 221 例之前接受过治疗的晚期非小细胞肺癌患者,对于 PDL1 阳性患者,irRC/RECIST 确证和未确证的应答率为 15%/21%,对于 PDL1 阴性患者,irRC/RECIST 确证和未确证的应答率为 10%/8%。
4、MPDL3280A
MPDL3280A 是 Genentech 研发的 anti-PDL1 单抗,I 期试验(NCT01375842)入组了 31 例尿路膀胱癌患者,71% 之前接受过 2 种以上疗法。目前已得到 20 例数据,客观应答率为 50%,其中完全应答 1 例、部分应答 9 例。
5、INCB024360
INCB024360 是 Incyte Corporation 研发的 IDO 抑制剂,在联合 ipilimumab 治疗转移性黑素瘤的 I/II 期试验中,首先在 300 mg BID 剂量下入组了 7 例患者,5 例患者出现显著的 ALT 升高,随后在 25 mg BID 剂量下入组了 8 例患者,6 例(75%)实现肿瘤缩小,其中 3 例为部分应答,持续应答时间分别为 179 天、148 天、127+ 天。NewLink Genetics 研发了 IDO 抑制剂 NLG-919,已进入 I 期临床。
6、CDX-1127
CDX-1127 (varlilumab) 是 Celldex Therapeutics 研发的 anti-CD27 单抗,I 期试验(NCT01460134)入组了 25 例晚期实体瘤、16 例黑素瘤、11 例肾细胞癌患者、19 例 B 细胞淋巴瘤患者。25 例实体瘤中有 4 例疾病稳定(分别持续 3.0、3.8、5.7、16.8+ 个月),14 例黑素瘤有 3 例疾病稳定(分别持续 2.6+、3.1+、5.7+ 个月),6 例肾细胞癌中有 2 例疾病稳定(分别持续 2.8+、2.9+ 个月),19 例 B 细胞淋巴瘤中有 3 例疾病稳定(分别持续 4.5、5.6、14.0 个月)和 1 例完全应答(之前化疗、干细胞移植、brentuximab vedotin 都失败了)。CD27 的配体是 CD70,arGEN-X 研发了 anti-CD70 单抗,目前正在进行 I 期试验。
7、PF-05082566
PF-05082566 是 Pfizer 研发的 anti-4-1BB 单抗,I 期试验(NCT01307267)入组了 27 例晚期实体瘤患者,包括 11 例结直肠癌、6 例 Merkel 细胞瘤,22% 的患者实现疾病稳定,未发现部分应答或完全应答。
编辑: 又又
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