胃肠间质瘤的研究和治疗进展

胃肠间质瘤（GIST）是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤，实质上由未分化或多能的梭形或上皮样细胞组成，免疫组化过表达 c-KIT（CD117）和 CD34；属于消化道间叶性肿瘤。对放疗和化疗均不敏感，主要依赖手术治疗，术后 85% 的患者最终会复发、转移，5 年生存率为 50%-65%。近年来的研究发现，酪氨酸激酶与细胞信号转导直接相关，参与肿瘤生长的酪氨酸激酶有 KIT、PDGF-R 以及 BCR-ABL 融合蛋白等 [1]。由于绝大多数 GIST 是 c-kit 原癌基因突变导致 KIT 酪氨酸激酶持续活化，致使突变的细胞增殖失控所形成的。针对酪氨酸激酶研制的分子靶向药物—格列卫是一个口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，正是该新型药物的出现使得 GIST 的治疗和预后明显改观。现就其概况和治疗进展进行综述。

1. 胃肠间质瘤概况

消化道间叶细胞又称间充质细胞，来源于中胚层，形态学较幼稚，无明显分化特征，广泛存在于消化道管壁的各层组织中，包括粘膜层、粘膜下层、肌层、浆膜层及其系膜。间叶细胞有多项分化潜能，可以进一步分化为纤维母细胞、肌纤维母细胞、脂肪细胞、血管内皮细胞和滑膜细胞等。与消化道上皮性肿瘤相比，消化道间叶肿瘤占的比例很少，但是，在消化道间叶性肿瘤中，GIST 占有重要的位置 [2]。

尽管消化道间叶肿瘤少见，但种类繁多，形态复杂，以前由于医学发展的局限性，许多混杂有平滑肌纤维或神经束的上皮样肿瘤被误认为平滑肌瘤或神经源性肿瘤。1962 年 Stout 报道了一组“胃的奇异型平滑肌瘤”，首先对胃的平滑肌瘤提出了疑问；1969 年 WHO 将其归为上皮样平滑肌瘤。由于免疫组化、电镜及分子生物学的进步，1983 年 Mazur 和 Clark[3] 通过对以往的消化道间叶肿瘤进行回顾性研究，发现这组肿瘤既无平滑肌分化又无神经源性分化的抗原表达和超微结构，而是一种非定向分化的间质瘤，于是首先将其命名为“胃肠间质瘤”。在以前诊断为胃肠道平滑肌瘤中的大多数是胃肠间质瘤。在消化道间叶肿瘤中，胃肠间质瘤多于平滑肌瘤，后者又多于雪旺细胞瘤 [2，4]。

目前认为 GIST 起源于胃肠道的间质干细胞—Cajal 细胞（Intestinal cell of Cajal, ICC），它不属于神经细胞却与神经功能密切相关，以西班牙解剖学家 Santiago Ramony Cajal 的名字而命名。该细胞呈网状结构分布于胃肠道的肌层之间，是胃肠道慢波活动（基本电节律）的起搏点，类似于心脏的窦房结区的起搏细胞，调节内脏的运动，参与胃肠道的运动性疾病（如巨结肠病变和胃肠道动力障碍）和胃肠道肿瘤的发病机制。该细胞是胃肠道中唯一表达 c-KIT 和 CD34 的细胞，而胃肠道间质瘤也同时表达上述表型 [5]。

GIST 的免疫表型不同于典型的平滑肌瘤和神经鞘瘤，各种肌源性或神经源性免疫标记如 SMA、Desmin、NSE 及 S-100 等表达均很低，仅 30-40% 表达 SMA，Desmin 和 S-100 表达均 <5%。而干细胞的特征性表达则很高，如 CD34 在 70%-80% 的 GIST 中呈阳性表达，c-KIT 在 GIST 细胞中的阳性率达 85%-94%，也就是说几乎所有的 GIST 均有 c-KIT 表达。因此认为 c-KIT 是 GIST 的特征性标记物，比 CD34 更具特异性，如果将二者联合检测，并联系病理形态学即可确诊 GIST [6]。

GIST 占消化道恶性肿瘤的 2.2%，每年发病率为 2/10 万，按此计算，预计中国每年的发病人数在 20000-30000 例之间。美国每年新发 3000-6000 例，平均 5000 例，主要的发病人群在 60-80 岁，无性别差异。60-70% 的 GIST 发生在胃部，小肠占 20-30%，大肠 <5%，胃肠道其它部位（食管、网膜、肠系膜）不足 5%[6、7]。

GIST 的症状与肿瘤的部位、大小和生长方式有关。最常见的症状是腹部隐痛不适。浸润到消化腔道内表现为溃疡或出血，大约 1/3 的患者可出现胃肠道出血，其它少见症状有食欲不振、体重下降、恶心、肠梗阻及阻塞性黄疸等。50%-70% 的患者腹部可触及包块 [8]。

大体标本上，胃部小的病灶表现为粘膜下、胃壁内和浆膜小结节；部分表现为胃溃疡。稍大的肿瘤可突出于胃腔内，20-30% 出现胃溃疡，胃粘膜多完整；位于浆膜外的大肿块直接浸润胰腺或肝脏。切面质地从稍硬到柔软，伴出血时病变中心呈褐色。大肿块伴有出血性坏死和囊性改变，外周有一薄边；恶性 GIST 常呈囊性肿块 [6]。

组织学上 GIST 的肿瘤细胞主要有两种形态，梭形细胞和上皮样细胞。肿瘤组织可由梭形细胞或上皮样细胞为主或由两种细胞共同组成。梭形瘤细胞呈交叉束状、栅栏状、漩涡状和假菊花团样排列；上皮样瘤细胞呈弥漫片状、小巢状排列，二者可围绕血管呈簇状分布。其它还有印戒瘤细胞和核端空泡瘤细胞 [9]。

GIST 的组织细胞构成因肿瘤部位不同而不同。发生在胃部的 GIST，70-80% 由梭形细胞构成，20%-30% 以上皮样细胞为主。而小肠的 GIST 多由梭形细胞构成，如果以上皮样细胞为主，提示为恶性可能。发生于网膜、肠系膜和食管等处的 GIST，两种细胞成分均可见到。阑尾的 GIST 均为梭形细胞 [10]。

分化程度的判别：分裂活跃是主要的标准，大于 10/10HPF 被认为是低分化，1-5/10HPF 是高分化，介于其间的属于中分化。非整倍体 DNA 和增殖活跃的参数如高分裂指数、Ki67 及其类似物如 MIB1 则提示高度潜在恶性 [6]。

按 Lewin 等 [11] 的标准 GIST 的良恶性可分为三类：（1）恶性，组织学证实的转移，或浸润到邻近脏器；（2）潜在恶性，具备以下任一指标者：胃部肿瘤？ 5.5 cm，肠道肿瘤？4 cm；核分裂象胃部肿瘤？ 5/50 HPF，肠道肿瘤？1/50 HPF；有肿瘤坏死；核异型性明显；细胞丰富；上皮样细胞呈巢状或腺泡状。（3）不具备上述指标者为良性。据统计，确诊时 GIST 中 10%-30% 属于恶性，潜在恶性占 70%-90%。

GIST 的预后依赖于肿瘤的大小、细胞有丝分裂指数、肿瘤浸润深度和有无转移。手术切除的 5 年生存率为 50%-65%，在男性患者为 49%，女性为 74%；黑人 37%，白人为 66%[6]。术后 85% 的患者最终会复发、转移。15%-50% 患者就医时已有转移，转移以肝脏最常见，其次为肺、骨。已有转移或不能手术的患者，中位生存期仅有 10-20 月，5 年生存率 <35%。

2. c-KIT 与胃肠间质瘤

c-kit 基因是 HZ4 猫科肉瘤病毒 kit 癌基因的同源物，位于人染色体 4q12-13。c-kit 是白色斑点显性基因的等位基因，属于原癌基因，其产物是 III 型酪氨酸激酶，编码 145 kD 的跨膜糖蛋白—酪氨酸激酶受体 [12]，后者即 c-KIT 受体。研究发现几乎所有的 Cajal 细胞都表达 c-kit，黑色素细胞、生殖细胞及造血细胞也有表达 [4]。

c-KIT 受体分布于细胞表面，可用 CD117 单克隆抗体检测，结构类似于粒 - 巨核细胞集落刺激因子（GM-CSF）和血小板源生长因子受体（PDGF-R），是干细胞因子（Stem cell factor，SCF）受体。SCF 含有 979 个氨基酸，其中细胞外是配体结合区，由 518 个氨基酸构成，大小为 74 kD；细胞内为 70 kD 的酪氨酸激酶功能区，含有 461 个氨基酸。

正常情况下 c-KIT 的活化需要 SCF 参与，c-KIT 与其配体 SCF 结合后，诱导其胞外区的构象发生变化，使受体在细胞膜上迁移、聚集，形成二聚体，使得酪氨酸激酶磷酸化。这些磷酸化的酪氨酸位点为胞内底物提供识别、锚靠和结合的部位，使这些底物进一步依次磷酸化，这些效应分子的磷酸化促发细胞间信号的瀑布级链反应，调控 c-KIT 的下游底物，包括 MAPK 和磷酸肌醇 -3 激酶（PI3-K）等多条信号传导通路，最终活化胞浆内的转录因子，从而调节基因表达、控制细胞生长、增殖和分化。c-kit 基因的突变刺激肿瘤细胞的持续增殖和抗凋亡信号的失控，有利于肿瘤的恶性克隆 [13]。

GIST 无论良性或恶性常可见到 14、22 号染色体的丢失。1p 和 15 号染色体的丢失不常见，在恶性的胃肠间质瘤中常见到 3q、8q、5p 和 Xp 的获得或高水平表达 [6]。

研究表明，GIST 的 c-kit 基因突变率>85%[14] ，突变主要见于恶性 GIST。c-kit 突变有多种形式，常见的有 3-21 碱基对丢失、点突变，偶见插入性突变。突变可以发生在胞外区（外显子 9 突变约 5%-10%）、激酶区（外显子 13 突变约 5%；外显子 17 突变占 5%），胞膜区的外显子 11 大约 57%-71% 突变，常见于恶性的 GIST，且预后更差。另外还有报道外显子 14 和 15 突变的 [15]。Hirota 等 [16] 报道 GIST 这些外显子突变时无需 SCF 配体参与，也能活化酪氨酸激酶，持续激活酪氨酸激酶信号通路，导致肿瘤细胞不断增殖。