来自 NIH(美国国立卫生研究院)的 Lee 博士等在青少年急淋患者人群中进行表达 CD19 的 CAR-T 细胞疗法研究,目前进行的Ⅰ期剂量递增临床试验已有初步结果,2014 年发表于 The Lancet 杂志。
前 B 细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)是儿童最常见的恶性肿瘤。初诊儿童存活率约为 90%,但需要长期治疗,这样的治疗常常带有或长或短的毒性。与儿童相比,成人 B-ALL 存活率更低,一定程度上是因为许多亚型对化疗不敏感。
不考虑年龄的影响,原发和复发 B-ALL 若经细胞毒化疗未获得完全缓解及微小残留病灶阴性——这样的患者生存率通常低于 10%,十分惨淡。并且在过去二十年间,这部分患者的预后没有获得丝毫改善。
抗原嵌合受体(即 CARs)包含一段抗原识别序列,比如:某种单克隆抗体的单链可变片段,能够通过细胞内信号通路活化 T 细胞。尽管有一些病例报道 B 细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和 B-ALL 患者的自体 CD19 靶向 CAR-T 细胞有抗肿瘤效应,但是,持续纳入连续治疗方案的病例仍未见报道。
在本Ⅰ期临床试验中,连续纳入了 21 名难治 B 细胞恶性肿瘤儿童及青少年,研究他们接受 CD19 CAR-T 细胞治疗后的可行性、毒性、最大耐受剂量、反应率和生物相关反应。
研究者们将自体 T 细胞进行为期 11 天的设计,使其表达 CD19-CAR(包含携带 TCRζ的抗 CD19 单链可变片段和 CD28 信号结构域)。使用标准 3+3 设计构建最大耐受剂量,剂量 1 组患者接受每公斤体重 1×106 CAR-T 细胞,剂量 2 组患者接受每公斤体重 3×106 CAR-T 细胞,若培养细胞数量未达标准,则全部产物均输入患者体内。
剂量递增试验后,研究者们用最大耐受剂量对扩大的样本量进行了治疗。该试验已在 ClinicalTrials.gov 登记注册,编号为 NCT01593696。
2012 年 7 月 2 日至 2014 年 6 月 20 日,21 名患者(包括 8 名已接受异基因造血干细胞移植的患者)被纳入研究,19 名按试验设定剂量,2 名患者细胞培养数量未达标,可行性 90%。所有患者均对治疗敏感。最大耐受剂量为每公斤体重 1×106 CAR-T 细胞。
毒性可以逆转,3 名患者发生最严重的 4 级细胞因子释放综合征(14%,95CI 3.0-36.3)。最常见的非血液学 3 级不良事件是发热(21 人中的 9 人,占 43%)、低血钾(21 人中的 9 人,占 43%)、发热和粒细胞缺乏(21 人中的 8 人,占 32%)及细胞因子释放综合征(21 人中的 3 人,占 14%)。
总体而言,对难治 B 细胞恶性肿瘤青少年患者中尝试抗 CD19 的 CAR-T 细胞疗法进行详细分析后,我们认为,这种独特的治疗方法比较安全,注入细胞后很快获得了较理想的反应率。在两例病例中,CD19-CAR T 细胞能够进入中枢神经系统(CNS)并介导清除 CNS 病灶。从六例原发化疗难治 B-ALL 患者的反应来看,对化疗抵抗的疾病治疗中这种方法很有前景。
抗白血病效应与 CD19-CAR T 细胞一过性扩增有关,可以从 CD19-CAR T 细胞扩增的量级与细胞因子释放综合征相关毒性看出。随着标准疗法的逐渐完善,减少威胁生命的细胞因子释放综合征,又或将其融入低肿瘤负荷患者的治疗中,CAR-T 细胞疗法的安全性将不断提高。
希望在不久的将来,CD19-CAR T 细胞疗法能在帮助我们为更多难治 B-ALL 患者进行移植,并为这部分患者提供更加理想的长期生存。
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