肠易激综合征(IBS)是一种常见的胃肠疾病,艾沙度林是一种混合的μ受体激动药、δ受体拮抗药、κ受体激动药,用于腹泻型肠易激综合征(IBS-D)的缓解治疗。研究显示艾沙度林能明显改善IBS-D患者的临床症状,耐受性良好,不良反应较少。该文对艾沙度林作用机制、药动学、临床研究以及安全性等进行综述。
肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一种常见的功能性胃肠疾病,全球发病率>10%[1]。其主要表现为腹部疼痛或不适,伴有多次排便或粪便异样,排便后症状好转,而无形态学和生态异常变化。使用布里斯托尔粪便量表(Bristol Stool Form Scale,BSFS),IBS患者可分为腹泻型、便秘型、腹泻便秘交替型和不确定型[2]。其中以腹泻型IBS(IBS-D)最为常见,约占40%。美国食品药品管理局(FDA)于2015年5月批准艾沙度林(eluxadoline)用于腹泻型IBS的缓解治疗,推荐剂量为100 mg,每天2次,与食物同服。艾沙度林具有混合的阿片受体活性——μ受体激动药、δ受体拮抗药及κ受体激动药[3]。
阿片受体在体内广泛分布,一般可分为4种亚型,包括μ受体κ受体、δ受体及阿片样受体-1[4]。艾沙度林具有混合的阿片受体活性,激动μ受体,可以缓解腹泻型IBS患者肠道疼痛症状,同时减慢胃肠蠕动,从而改善腹泻。从理论上讲,δ受体拮抗剂可以抵消μ受体激动剂对胃肠道的过度抑制作用,同时增强μ受体激动剂的中枢镇痛作用[5]。艾沙度林激动μ/κ受体、拮抗δ受体的协同药效学作用的研究资料较少。
艾沙度林目前只有口服制剂。健康受试者单次口服艾沙度林100 mg后,艾沙度林血药浓度峰值(
1项为期12周的随机双盲安慰药对照临床试验考察艾沙度林的安全性、有效性、以及耐受性,共807例腹泻型IBS患者参加试验。受试者每日2次口服安慰药或艾沙度林5,25,100,200 mg。主要终点为第4周的临床疗效:每日疼痛评分(0~10)从基线减少30%,且至少减少2分;以及每日记录BSFS评分(1~7分)为3~4分的天数达到66%。第4周的临床疗效显示,艾沙度林25,200 mg剂量组分别有12%,13.8%患者达到主要终点,而安慰药组为5.7%,差异有统计学意义(
2项大型随机双盲、安慰药对照多中心Ⅲ期临床研究进一步考察艾沙度林的临床疗效及安全性。共有2 427例腹泻型IBS患者参加试验,受试者每日2次口服艾沙度林75,100 mg或安慰药。试验IBS-3002为期26周,共1 145例患者参与,试验IBS-3001为期52周,共1 280例患者参与。试验主要终点是1~12周(或26周)前后受试者腹痛减少、大便稠度改善的天数超过50%。第12周研究结果显示,与安慰药组比较,艾沙度林75 mg及100 mg剂量组更多受试者达到疗效终点,均差异有统计学意义。试验IBS-3001:75 mg剂量组为23.9%,100 mg剂量组为25.1%,安慰药组为17.1%(
每日2次口服艾沙度林75或100 mg,26周后研究数据显示[8],艾沙度林75 mg、100 mg组不良事件发生率分别为60.2%,58.2%,与安慰药组相似(55.7%)。最常见的不良反应为便秘(7%~9%)、恶心(7%~8%)、腹痛(6%~7%)及呕吐(4%)。严重不良反应的发生率与安慰药组相似,分别为75 mg组4.2%,100 mg组4.8%,安慰药组3.0%。年老患者(≥65岁)不良事件发生率比年轻患者更高,分别为:66%和59%,胃肠道不良反应发生率分别为66% 和59%,严重不良事件比例分别为9%和4%。其原因可能是艾沙度林在老年患者体内的药动学改变[8-9]。
此外,μ阿片受体激动药可能会引起Oddi括约肌痉挛,研究显示服用75或100 mg的艾沙度林,Oddi括约肌痉挛的发生率分别为0.2%及0.8%,约80%发生在治疗的第1周[7-8]。试验IBS-3001、IBS-3002[8]中发生5例急性胰腺炎(0.3%),75 mg组2例,100 mg组3例,这些患者研究期间皆有大量饮酒。另外,有8例患者(0.5%)出现腹痛伴肝酶升高,其中75 mg组1例,100 mg组7例。
因此,艾沙度林禁用于有胆管阻塞、胰腺炎病史、严重肝损伤、严重便秘病史的患者,以及有酗酒史的人群。
腹泻型IBS的临床治疗用药多种多样[10],包括应用止泻药(如蒙脱石)、离子通道调节药(如曲美布汀)、微生态制剂、小剂量抗抑郁药等。同时,还有多种中医药治疗手段,包括中药、针灸、艾灸、穴位按摩等,都有缓解腹泻型IBS的疗效。两药或多药联用、或者中西医结合治疗腹泻型IBS的效果更为突出。艾沙度林在缓解腹泻型IBS方面作用确切,且较安全可靠,可为腹泻型IBS患者提供多一种治疗手段。
The authors have declared that no competing interests exist.
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