CART治癌| 让子弹再飞一会儿

顶尖名校博士，讲解靠谱健康知识

作者介绍

嫣然，中国农大生物学院本科，现芝加哥大学癌症免疫学博士在读，从事T细胞治疗方向研究。

CART作为一种新兴的免疫治疗手段，可谓当前癌症治疗领域的当红炸子鸡。这一类治疗的概念是从患者体内提取具有攻击癌症潜力的免疫细胞，通过体外改造使其带上可以靶向癌细胞的“眼睛”，再回输患者体内特异性地识别并杀伤携带靶点的肿瘤细胞。

继2014年一系列专攻CART的初创公司以上亿美元的融资抓尽眼球，经历又一年的沉淀，CART领域又有了哪些进展呢？

战B细胞白血病显神威

CART有望最早2017年上市

B细胞是人类身体里一种帮助身体抵御外界感染的免疫细胞，当它发生恶变在体内开始无序增殖时，就成了B细胞白血病。幸运的是，B细胞带有一类体内其它所有组织都不表达的特异标识，CD19，为CART治疗提供了理想的靶标。

继早期在几例本已对现有治疗均不响应的晚期癌症患者中取得了惊人疗效后，今年美国血液学年会上，诺华、朱诺及风筝三家CART治疗的领跑者汇报了对以CD19为靶点的CART治疗最新临床实验结果。令人欣慰的是，更多的患者重现了早期那些鼓舞人心的结果：

在诺华和朱诺的试验中，近90%的病人体内白血病细胞几乎都被完全清除。另一家风筝公司的临床试验也获得了近60%的完全缓解。此类疗法最早的一批受益者，更是已经无病生存了超过3年。

复发的癌症晚期患者，一直是现今癌症治疗领域的最大难题。之前的绝大多数药物，都仅能暂时缓解一小部分病人的疾病进程，延续几个月的生命。现在突然有一种疗法，不仅能全部清除晚期病人体内所有的癌细胞，还能长期维持无病的状态，与其它传统疗法的区别，就像一群毛毛虫正在地上费劲地爬，突然有一只变成蝴蝶长翅膀飞了，其震撼力可想而知。

鉴于针对CD19靶点CART的优越疗效，此类疗法被FDA批准几乎是板上钉钉。这么诱人的果实，自然让人眼红。目前全球备案可查的122项CART临床试验中，针对CD19这一个靶点的，就有59项。大家纷纷挤进来想吃这个果儿，但对于每年寥寥数千例适用人群来看，不难想象其中大半参与者最后要成炮灰。

白血病只占所有癌症患者的不到10%，B细胞白血病患者中对化疗不响应的又只是其中小的不能再小的一小群人，不管是对公司还是对社会来说，把极大量的社会资源集中在这样一个孤儿病种上都是件非常不理性的事情，虽然低垂的果实看上去易得，但最好先掂量掂量自己还有没有机会抢到，如果摒除浮躁，潜心发展自己全面的实力，没准最后能够攀到更高的枝条，获取更大的果实。

从实验台到临床

CART商品化路漫漫

长期以来，在人们的概念里，药物就是由药厂统一生产的质量均一稳定可控的制品。然而CART作为一种个体化的活细胞产品，需要从每位患者体内抽取效应细胞，运到合格的生产基地进行基因工程改造，送回患者所在医院，再回输患者体内，并需要符合资质的医院对回输后种种可能的不良反应进行严密监控。这对CART的商品化过程提出了许多严峻挑战。

1.来源不同患者体内的细胞如何保证稳定均一地生产、质控？

2.细胞作为一种极为娇贵的活性产品，在医院与细胞改造基地之间如何安全可靠地运输？

3.对这一类成本极高的新兴产品，如何进行合理定价，实现患者与公司的双赢？

面对这些之前几乎从未出现过的问题，一方面监管部门需要尽快制定合理管理条例，另一方面要求公司尽快完善CART的生产运输工艺。

在CART生产方面，早在2012年，诺华就机智地购买了史上第一家细胞治疗公司Dendron原有的生产基地，加上自己作为大公司丰富的大规模生产经验，现已有能力生产目前临床实验所需的所有工程细胞产品，远远地跑在了其他竞争者前面。

鉴于二期临床的优异数据，诺华宣布将于2016年向美国食品药品管理监督局FDA申报靶向CD19的CART，最早有望2017年获批上市。然而，即使是诺华，在纳入本次B细胞淋巴瘤二期临床的仅仅43个病人中，就6例CART生产失败，总共13例入组者最后因为各种原因并没有成功接受治疗。这个难以忽略的失败比例如果不能尽快解决，无疑会形成报批时的巨大阻碍，这也提醒我们CART的大规模商品化道路依然任重而道远。

至于运输，现在市场上并没有真正具有大规模远距离运输活性T细胞实力的运输公司，物流将成制约CART产业化的关键因素。目前美国物流巨头UPS已早早将目光锁定生物及医疗制品的后勤输送，并为此专门成立健康管理事业部准备迎接挑战。可以预见的是，2017年CART临床批准后，美国CART治疗人数将成指数级增长，类似的情形也会于不远的将来在中国发生，这里有一个待填补的巨大市场，对CART的定价乃至疗效都有决定性的效果，期待有识之士能够很好地把握时机。

关于定价，韦德布什投资金融公司分析师David Nierengarten估测最初获批的CART治疗市场定价很可能在每例20万到45万美金间浮动。不难看出，此价格对任何一个家庭或医保系统来说，都是天文数字。它的疗效是否能够不辱使命，对得起高昂的价格呢？

成也萧何败萧何

CART如何迎接更大挑战

该如何理性评价CART在治疗晚期B细胞白血病中获得的令人瞩目的成就？

从目前看来，CART的优势主要集中在两点:

一是对靶点的攻击极为特异；

二是对带有靶点的癌细胞可实现远胜其它疗法的长期彻底清除。

但CART更广泛的应用也恰恰被自己的这两个特点所限制：

一是由于肿瘤的异质性，在其它绝大多数癌症中很难找到像CD19这样广泛表达的靶点，因此即使应用了CART也难以做到对癌症负荷的有效清除；

二是许多所谓的癌症特异靶点，其实不同程度地也被正常组织所表达，因此在使用CART进行攻击时可能会对人体正常组织造成不可忽视的毒副作用。

这就要求未来的CART发展一方面要寻找对癌症更加特异的靶点，另一方面要与作用更加广泛的疗法如免疫靶点抑制剂、化疗、放疗相结合以优化治疗效果。并且，目前对CART的大规模商业应用造成最大阻碍的，也许就是代价高昂且不稳定的生产过程，亟待相关工艺的进步，以降低治疗的难度及成本。

美国著名的信息技术咨询公司加特纳尔（Gartner）有一种用来衡量新兴技术成熟度的理论模型，称作加特纳曲线，或狂热曲线（Hype curve）。狂热曲线的横轴是技术成熟度，纵轴是媒体曝光度。该模型认为，任何新技术进入市场时都大致遵循一定的模式，可主要分为五个阶段：创新激发、狂热预期、泡沫破裂，去伪存真、乃至最后的趋于均衡。

翻译于维基英文百科，狂热曲线词条

CART在经历最初的狂热之后，目前国际市场的几大领跑者专注领域虽略有重叠，但基本都有自己独特的核心竞争力，相信最后能形成各自相对独特的生态位，共同造福尽可能多的患者并从中获得回报。

但反观中国CART领域目前硝烟四起却又各自为战的混乱局面，不得不令人担忧。一方面，中国具有独特的政策地域优势，十分有利于CART领域的迅速起步。但另一方面，极低的准入门槛和薄弱的知识产权保护又极大地威胁着行业的长期健康发展。

日本学者大泽和宫崎在06年时提出科技创新界一个著名的概念：死亡谷，即一类技术创新，从技术研究成功到最终的商业转化中间要跨过巨大的“死亡谷”。而中国现在对CART领域的发展优势基本只集中在迈入死亡谷时雏形产品的推出上，而最薄弱的部分恰恰是死亡谷最深、死亡率最高的商业化过程。

翻译于大泽，宫崎, 2006

希望国内同行能够利用好自己的现有优势，正视劣势并及时应对挑战，尽可能地完善产权保护并积极参与国际行业标准的制定。期待祖国能够在这个冉冉升起的新兴领域占有自己的一席之地，早日造福中国广大翘首期盼的癌症患者。

2015，CART的子弹已经出膛，在天空划出炫目的光亮，但它还要再飞一段时间，才能穿透人们理性的质疑，非理性的追捧，愿它一路顺风，直击癌症这一世纪恶疾的胸膛！