表观基因组更稳定更长寿 | 这个问题是否跟表观遗传有关？先做个ATAC-seq再说

“我感兴趣的生物学问题跟表观遗传调控有关系吗？我担心直接做ChIP-seq、DNA甲基化等表观实验看不到差异。”

这时，不妨先做ATAC-seq，看开放染色质（open chromatin、transposase-accessiblechromatin）是否有变化。参考上个月发表在Stem Cell Reports上的这篇文章，用ATAC-seq得出的结论跟前面多种组蛋白修饰实验发现的结论非常一致。

Naked Mole Rat Cells Have a Stable Epigenome that Resists iPSC Reprogramming (Stem Cell Reports, 2017, IF=7.3)

 

小知识

这位可爱的大板牙是谁？

裸鼹鼠（Naked mole rat），啮齿类动物里的长寿冠军与抗癌明星。

这篇文章的Last author Vera Gorbunova是裸鼹鼠研究领域的领导者。2013年她领导的团队首次发现了高分子量透明质酸介导裸鼹鼠抗癌的奥秘，研究成果发表在Nature杂志上并受到New York Times等美国主流媒体的广泛关注，裸鼹鼠也因此被Science杂志评为年度动物。——复旦生物医学研究院

问题的提出

同样用经典的四因子，成年裸鼹鼠skin fibroblasts (NSF)的iPSC诱导率显著低于小鼠mouse skin fibroblasts (MSF)。筛选了12个能提高重编程效率的因子，发现其中的LT（一种能够抑制Rb基因表达的东西）能提高裸鼹鼠的iPSC诱导效率。

这是为什么呢？LT改变了什么？

探讨机理

先用组蛋白修饰ChIP-qPCR和组蛋白质谱对比了裸鼹鼠和小鼠组蛋白修饰的差异，又用ATAC-seq查看了开放区的差异。ATAC-seq结果跟前面复杂的组蛋白转录后修饰的结果非常match。ATAC-seq分析结果：

A和B. 通常这两个图是用来做ATAC-seq数据质量控制的，从这里就已经明显看出裸鼹鼠基因组开放区域少于小鼠和LT处理组；

C. 成年裸鼹鼠skin fibroblasts (NSF) 和小鼠mouse skin fibroblasts (MSF)的开放区大部分重叠；

D和E. 裸鼹鼠特异开放或关闭的基因富集在哪个通路？小鼠特异的开放区更多的富集了跟细胞重编程相关的‘‘cell fate specification’’ and ‘‘innate immune response’’ ；

F. LT处理对开放染色质区域的影响，获得/丢失的peak数；LT处理后，裸鼹鼠获得了更多的开放区；

G. 举两个例子，LT处理打开了裸鼹鼠Utf1和Tlr3基因。

ATAC-seq实验表明：裸鼹鼠中重编程基因的promoter区跟小鼠比起来处于一种都关起来了（more closed）的状态，表达LT之后（LT可以抑制Rb, 提高重编程效率），发现裸鼹鼠这些基因的promoter区又大量开放了（massive opening）。

结论：裸鼹鼠具有更加稳定的表观基因组，这一特征帮助它抵抗脱分化，从而为抗癌和长寿做出了贡献。

 

八卦一下，author list里有Yang Shi和Yujiang Shi，ATAC-seq前面的组蛋白转录后修饰研究对于他们来说是小菜一碟。对整个story感兴趣就去看全文吧！