作者：哈哈球
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背景介绍
糖尿病视网膜病变 (Diabetic retinopathy，DR )是糖尿病中最常见的心血管并发症。它是多因素疾病，发生的主要原因就是高血糖症的长期损害。视网膜病变的病理形成原因是复杂的，主要包括炎症，氧化应激和晚期糖基化终末产物。
SIRT1是烟酰胺腺苷酸二核苷酸，依赖的脱乙酰酶能够从蛋白上转移乙酰基，与DR息息相关。
在哺乳动物中，SIR2有7种亚基被命名为SIRT1-7。SIRT1是首次被发现并且被深入研究。SIR2家族蛋白需要NAD作为辅助因子激活乙酰化。烟酰胺从NAD中释放，产生新型的代谢产物。
SIR2蛋白是组蛋白乙酰化家族，能够催化组蛋白和非组蛋白赖氨酸残基的去乙酰化。该蛋白在衰老，炎症，压力应激和代谢调节方面上是一个重要的调节蛋白。
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NF-kB是各种基因的主要调节因子，通过与一些因子结合参与炎症和凋亡的调节。NF-kB的激活能够促进前体炎症细胞因子和各种前体凋亡调节因子在视网膜上皮细胞中表达。
Muller细胞是前体炎性因子的主要来源。通过NF-kB的转录来调节 TNF-α，IL-8和IL-6的表达，然后促进炎症反应的发生。高血糖症降低了细胞间的NAD+，以及减少了SIRT1水平的表达。SIRT1能通过直接乙酰化Rela/P65蛋白赖氨酸位点310抑制NF-kB基因的转录。
PPARα基因，编码了PPARα核受体蛋白。高血糖症减少了PPARα的表达，通过SIRT1的失活引起了NF-kB的表达升高，从而导致了炎症和凋亡的发生。因此，过表达PPARα就增加了SIRT1的表达和活性，SIRT1抑制NF-kB以后减少了内皮细胞炎症反应，同时抑制了凋亡。
总之，PPARα/SIRT1/NF-κB途径可能是DR常见的信号途径。
在糖尿病中，Mullers细胞能够产生前体炎性因子从而保证了视网膜内平衡。GFAP和VEGF的增加导致了神经胶质反应和血液障碍的高渗透性。
在缺血的视网膜中，VEGF表达的减少导致血管的病理再生。尽管在缺血性视网膜中内源性SIRT1的表达减少是有损害的，但是在DR研究中显示，即使过表达SIRT1，也没有额外的保护作用。
通过NOX 4/NADPH调节氧化亚基促使SIRT1的活性增加，进而减少了ROS的形成。这个过程导致了赖氨酸310-P65的脱乙酰化，从而下调了VEGF和GFAP的表达。
高血糖情况下，miR-23b−3p在微血管内皮细胞（mECs）核外叶层中表达。其下调了SIRT1在视网膜内皮细胞（RECs）中的表达，能够促进DR情况下NF-kB的乙酰化水平。
另外，高糖增加了NF-κB P65与 miR-23b-27b-24-1基因的启动子区结合，miR-23b-27b-24-1基因编码了成熟的miR-23b-3p。因此，通过减少SIRT1蛋白下调了miR-23b-3p的表达从而抑制了NF-kB的乙酰化水平，进而控制了DR的炎症和效果。
氧化应激和硝化压力的增加，诱导了ROS产物的增加。miR-34a是P53依赖的，而且它的表达水平也是可以被氧化应激和硝化引起。事实上，抑制SIRT1的表达已经发现能够被上调miR34的表达所调节，进而导致NF-κB表达水平的增加和炎症的发生。
高糖诱导了氧化应激和调节增加细胞外基制蛋白（ECM）比如纤连蛋白（FN），是DR的主要特点。
FN的表达水平在衰老的视网膜组织中很常见。高糖增加了miR-195的表达水平，引起了miR195与SIRT1的3非翻译区相结合，减少了SIRT1的表达，从而调节衰老的微血管渗透性和FN在糖尿病中的表达水平。
miR195能够减少SIRT1的表达，引起P300的增加和组蛋白乙酰化。这可能导致VEGF产物的增加。
内皮素1（ET1）和转化生长因子1（TGF-β1）是两个血管活性的生长因子，与DR的发展有关。它们是由血管ECs所分泌，而且对维持血管紧张性，整合性和体内平衡很重要。
高血糖症增加了ET-1和TGF-B1的表达水平，通过变更血流水平，和增加血管通透性，引起了血管损害。通过增加ECM的蛋白水平能够诱导血管纤维的生成。SIRT1已经被发现能够通过SMAD的脱乙酰化增加TGF-β1的表达水平和下调ET-1的表达阻止纤维化的形成。
Notch信号是一个关键的细胞内信号机制，协调血管生长。尽管改变Notch信号活性足以在内皮细胞行为和血管形成引起差异，但是很少有关内皮细胞Notch信号的研究。
NAD+依赖的SIRT1脱乙酰化能够在ECs中消极的调节Notch信号。激活Notch 1细胞内结构域（NICD），抑制Notch的去乙酰化。
氧气在DR中扮演重要的角色。视网膜中的VEGF能够被低氧-可诱导因子（HIFS）所调节。HIFS是转录因子，他们在调节代谢上具有重要的作用。
在高血糖期的视网膜内稳定化HIF-1/2α增加了VEGF的表达。MiR-34a过表达抑制了SIRT1的表达，增加了HIF1α的表达水平和促进了凋亡。
除此之外，还有高糖能够诱导SIRT1的表达水平升高从而抑制HIF-1α的表达水平。因此，SIRT1调控微血管再生部分是因为通过HIF 1α 和 2α的灭活。
TH-17细胞和IL-17参与炎性反应，而且与DR的发展相关。DR病理组织中IL-17的表达增高。IL-17是由TH17所分泌的，是中性粒细胞激活和迁移的一个关键的细胞因子。
此外，IL-17能过诱导分泌非免疫细胞去分泌前体炎性因子。它通过作用在ECs细胞从而打破了紧密联系和血脑屏障和促进VEGF的表达和血管再生。因此，IL-17增加了视网膜受损。
在外周血单核细胞中平衡了IL-17和SIRT1，可能导致了DR的病理性形成。在DR中，SIRT1激活以后，IL-17表达水平受抑制进而限制了炎症的进程。
氧化应激介导的血视网膜屏障（BRB）的损害与DR的进程相关。视网膜色素上皮细胞是易受氧化应激的影响。视网膜毛细血管ECs是BRB内叶重要的部分。
PRMT1被认为与DR相关。在这两种细胞系中通过ROS的产生，促使表达水平增高。总之，氧化应激通过SIRT1下调，诱导PRMT1的表达和增加了RPEs凋亡。
糖尿病患者，肠内分泌的GLP-1通过GLP受体来调节血糖。GLP-1R是G蛋白偶联受体，保护神经元免受凋亡损害。GLP-1R在视网膜内和GLP模拟衰减氧化应激和阻止凋亡。
在视网膜神经元和Muller神经元细胞中高血糖症容易引起一氧化氮的产生。一氧化氮与超氧化物一起产生了过氧硝酸盐，导致视网膜受损死亡。增加的ROS能够引起视网膜神经退化，视觉受损。
SIRT1是GLP-1的一个激动剂，能够保护视网膜神经元。GLP-1受体激动剂增加了NAD/NADPH的比例和增加了SIRT1的表达，增加超氧化物的清除然而抑制了氧化应激反应。
它减少了凋亡和炎症因子以及维护了BRB的完整。SIRT1介导的抗凋亡效应通过增加P53的去乙酰化，在RPEs中，乙酰化了的p53，导致前体凋亡BCL-1家族蛋白包括BAX和PUMA激活。因此P53-BAX和P53-PUMA复合物转移到线粒体，从而激活了caspase-9和3，最后导致凋亡。
糖尿病病人中MMP-9水平在视网膜内皮毛细血管细胞中增加。在糖尿病疾病中，氧化应激的增加抑制了SIRT1的表达。 NF- κB 和AP-1的高乙酰化，增加了它们与MMP-9启动子区相结合。
在线粒体内，激活了MMP-9损害了细胞膜，增加了氧化应激，并且加速了视网膜毛细血管的凋亡。而过表达SIRT1减少了它们的乙酰化也减少了与MMP-9启动子区相结合，最后减少了MMP-9的转录。
磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMPK）是一个保守的丝苏氨酸蛋白激酶，控制下游因子的表达和激活。AMPK通过增加烟酰胺转磷酸核糖激酶（NAMPT）和NAD+的表达激活了SIRT1。SIRT1通过乙酰化和激活LKB1激活AMPK信号途径。
AMPK的激活类似于SIRT1使NF-kB去乙酰化，SIRT1在AMPK引起NF-kB去乙酰化和抑制它的信号途径中是非常重要的。
另外，AMPK增加视网膜血管中免疫反应内细胞粘附分子（ICAM-1）和白细胞渗透物的表达AMPK和SIRT1激活通过NF-kB乙酰化抑制了ICAM-1和VEGF的转录和表达。
SIRT1的结合物之一是FOXO转录因子。与促进细胞凋亡形成对比，FOXOs是促细胞存活。
SIRT1促进FOXO基因的表达，包括当发生凋亡时减少基因转录。因而，SIRT1似乎呈现出与细胞死亡和应激抵抗无关。总之，高糖减少了SIRT1的表达，通过FOXO1增加了氧化应激，另外FOXO1能够被SIRT1激活所阻止。
AGEs遇到高糖时会糖化蛋白或脂质。AGEs主要集中在DM病人的视网膜血管细胞和神经元以及胶质细胞内，最终导致DR的病变。
AGEs调节SIRT1的蛋白和mRNA水平下调。他能够激活NF-κB的转录，促进粘附分子比如ICAM-1的表达增加，增强细胞因子比如TNF-a，VEGF，IL-6和IL-1B的分泌。对于SIRT1在AGEs促进的前体炎性因子和趋化因子还需要更深一步的研究。
初入实验室，不知从哪条通路下手的小伙伴门，这13条套路够你用一年的了吧！
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