本月初，顶级期刊《自然》刊登了贝勒医学院Bert O’Malley教授团队的重磅研究成果[1]。他们破解了困扰了科学家和医生近100年的癌细胞能量来源谜题。
1924年，德国生理学家Otto Warburg发现了让他名垂青史的Warburg效应[2]：在有氧气的情况下，正常细胞会选择能效高的有氧呼吸方式供能；而癌细胞却反其道而行之，偏偏选择代谢不彻底、能效低、在缺氧时才启用的糖酵解供能。
Otto Warburg和他的🐶
那，癌细胞为何放着充足的氧气不用，偏偏要选择看起来很浪费的糖酵解呢？如果糖酵解对癌症进展有帮助，那么这又是如何实现的呢？
这些问题Warburg也是不知道的~
不过，诺贝尔奖他先拿走了，问题就留给后面的年轻人回答吧。
Malley教授团队的发现可能会解开这个谜题。他们发现，糖酵解过程中的关键果糖激酶是癌细胞增殖和转移的重要帮手。如果没有糖酵解过程，癌细胞的转移发展壮大转移大业就严重受限。
原来如此。
但是，如果如此浪费的话，癌细胞增殖转移的能量够用吗？糖酵解产生的大量有害代谢副产物（乳酸和氨等）又怎么处理？
接力棒就这样一棒一棒的传下来了。
今天，加州大学圣迭戈分校的Shizhen Emily Wang副教授团队发现，癌细胞通过释放携带特定微小RNA（miRNA）的外泌体，控制肿瘤基质中的肿瘤相关成纤维细胞（CAFs），让肿瘤相关成纤维细胞为癌细胞供能、解毒[3]。这样上面的问题也就被巧妙的解决了。这一重要研究成果发表在《自然细胞生物学》上。
Shizhen Emily Wang
外泌体，我们都是知道的，癌细胞每时每刻都在往周边环境中释放。外泌体里面一般携带有蛋白质和RNA等物质。那些无意中吞下外泌体的正常细胞可能会受到外泌体的控制。
而癌细胞，就是通过这些外泌体控制周边健康细胞，找资源、找出路。
Shizhen Emily Wang的团队注意到，Warburg效应原来不是癌细胞的专利，肿瘤相关成纤维细胞也会选择Warburg效应[4，5]。作为研究肿瘤微环境的专家，她很快意识到，在肿瘤相关成纤维细胞中进行的有氧糖酵解，可能受到了癌细胞的影响。
经过一番分析，Shizhen Emily Wang的团队发现，乳腺癌细胞释放的外泌体，与肿瘤相关成纤维细胞有一种很神奇的关系。而且这种关系还与肿瘤微环境中的营养条件有关。
当肿瘤微环境中营养充足，有大量的葡萄糖等供应时。癌细胞外泌体的miR-105会控制肿瘤相关成纤维细胞，糖酵解和谷氨酰胺分解水平大幅提升。同时肿瘤相关成纤维细胞会往肿瘤微环境中释放乙酸和谷氨酸，这些物质可以给肿瘤提供能量，或者提供合成蛋白质的原料。
在营养物质充足，以及能量不足代谢产物多的状态下，
癌细胞外泌体miRNA对肿瘤相关成纤维细胞代谢的影响
当肿瘤微环境中能量供应不足的时候，癌细胞外泌体的miR-122就会抑制肿瘤相关成纤维细胞消耗葡萄糖[6]，以促进癌细胞的转移。
让人吃惊的是，如果肿瘤微环境中能量物质稀缺，乳酸和氨等有害物质含量较高的话。癌细胞外泌体的miR-105竟会促进肿瘤相关成纤维细胞启动糖异生和解毒功能，把癌细胞的代谢产物，也就是乳酸和氨等有害物质，转换成可以供能的乙酸，和可以用来合成蛋白质的氨基酸，并分泌到肿瘤微环境中，供癌细胞使用。
癌细胞为了自己的生长的转移，可以说真的是很霸道了。
实际上，为了生长转移大业，癌细胞不仅想法设法动员周边一切能动员的力量，帮助自己获取足够的能量；甚至，连它自己都放下身段，把自己的代谢产物回收再利用。
去年10月份，来自哈佛医学院和博德研究所的联合研究团队在《科学》上发表的研究成果表明[7]，肿瘤代谢产生的废物氨（NH3）也会被癌细胞重新利用，再次转化为谷氨酸、天门冬氨酸等非必需氨基酸，继续帮助肿瘤生长和增殖。
总之，Shizhen Emily Wang团队的这个研究，揭开了癌细胞外泌体调节的肿瘤相关成纤维细胞代谢通路重编程的机制。那它的意义就在于，可以根据外泌体中相关miRNA的水平，分析患者的预后，以及针对性的开发靶向miRNA的新药。
不过，最让我涨知识的，还是癌细胞的无下限！
参考资料：
[1]. Dasgupta S, Rajapakshe K, Zhu B, et al. Metabolic enzyme PFKFB4 activates transcriptional coactivator SRC-3 to drive breast cancer[J]. Nature, 2018: 1.
[2]. Vander Heiden M G, Cantley L C, Thompson C B. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation[J]. science, 2009, 324(5930): 1029-1033.
[3]. Wei Yan, Xiwei Wu, et al. Cancer-cell-secreted exosomal miR-105 promotes tumour growth through the MYC-dependent metabolic reprogramming of stromal cells[J]. Nature Cell Biology, 2018.
[4]. Pavlides S, Whitaker-Menezes D, Castello-Cros R, et al. The reverse Warburg effect: aerobic glycolysis in cancer associated fibroblasts and the tumor stroma[J]. Cell cycle, 2009, 8(23): 3984-4001.
[5]. Zhang D, Wang Y, Shi Z, et al. Metabolic reprogramming of cancer-associated fibroblasts by IDH3α downregulation[J]. Cell reports, 2015, 10(8): 1335-1348.
[6]. Fong M Y, Zhou W, Liu L, et al. Breast-cancer-secreted miR-122 reprograms glucose metabolism in premetastatic niche to promote metastasis[J]. Nature cell biology, 2015, 17(2): 183.
[7]. Spinelli J B, Yoon H, Ringel A E, et al. Metabolic recycling of ammonia via glutamate dehydrogenase supports breast cancer biomass[J]. Science, 2017, 358(6365): 941-946.
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