与天斗，其乐无穷；与地斗，其乐无穷。与病魔斗……至少是责任重大。医生们得想出锦囊妙计才能破敌制胜，因此“以毒攻毒”这一计，早早就被人类用到了与各种疾病的斗争上。被写进各种教科书的詹纳发明牛痘疫苗消灭天花的故事，不就是再好不过的典例吗？（别说你没听过，Dr.Why表示完全不信……）
病毒能杀伤的可不只是正常细胞，即使是“无所不能、高度进化”的癌细胞，一旦中了感染的招，往往也难逃一劫。经过漫长的探索和发展，安进公司的溶瘤病毒疗法T-Vec在2015年正式获得美国FDA的批准治疗黑色素瘤，标志着人类抗击癌症的武器库里又多了一样新的利器。
一百多年的科学探索，换来的就是这两小瓶……
那就让Dr.Why开始讲述，这一百多年的漫长史话吧。
一切伟大的医学发展，都来自于最初那双敏锐观察到不寻常之处的眼睛。
身患白血病的患者们，少不了要和各种各样的感染作斗争，但感染却并不是完全有害无益的。1903年9月的一次学术会议上，密歇根大学医学院教授George Dock最先报告了一例1896年他所治疗的患者资料，这名女性白血病患者在患流感后，病情一度实现了短暂的完全缓解，而且与治疗用药无关[1-2]。
Dr.Why真不确定能看到人类战胜流感的那一天……
用一句很俗的话说，命运的齿轮，从此就开始转动了。从1922年牛痘病毒被最先证实存在溶瘤效果[3]，到1952年的30年间，已有42种病毒进行了治疗肿瘤的动物实验，其中11种体现了疗效[4]。而在20世纪50和60年代，病毒学发展突飞猛进，一大批疾病的致病病毒被“验明正身”，随即被投进研究洪流之中，似乎溶瘤病毒疗法的黄金年代已经近在眼前了。
大好前景之下，也许真的没有人想到理想与现实的鸿沟。
做癌症研究的人，谁没在实验中杀掉一大堆的癌细胞呢？但从实验室进展到临床成功，可完全是另一回事了。
1949-1951年间，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的Alice Moore医生对俄罗斯远东脑炎病毒（即蜱传脑炎病毒远东亚型）的溶瘤效应进行了详细研究，她发现，虽然这种病毒对6种实体肿瘤体现了强大的杀伤效果，但病毒感染也同时导致了实验用的小鼠死亡，可以说是玉石俱焚[5]。
传播森林脑炎的是蜱虫，不熟悉？莱姆病了解一下？
但显然不少同时代的医生可没有这份谨慎感。以同在1949年开展的一项临床试验为例，参与试验的淋巴瘤患者们，直接被医生们输注了病毒性肝炎患者的血清……虽然试验中确实有部分患者病情短暂缓解，但连提纯都没有的治疗，安全性显然难以保证，最终有13名患者患上了病毒性肝炎（后证实为乙肝）[6]。
面对癌症患者的迫切需求，又受到初步疗效的鼓舞，这种安全性上的“小问题”并没有拦住轰轰烈烈的研究大军。即使是作为动物模型研究溶瘤病毒的先驱，Alice Moore后来也与MSKCC的同事Chester Southam联手开展了一系列后人看来非常激进的临床试验。
但由于缺乏病毒提纯手段，这些早期试验不仅治疗效果有限，甚至还有许多患者在不知晓具体试验详情的情况下，体内被一起注射进了病毒和癌细胞……由于社会伦理危机和FDA等相关部门对疗效的质疑，溶瘤病毒疗法在20世纪70和80年代热度骤降[7-10]，包括在临床试验中一度治疗有效率高达40%的腮腺炎病毒，成果发表后也是无人问津[11]。
那时候科研界对溶瘤病毒的了解也就是冰山一角吧……
溶瘤病毒虽然一度被置之高阁，但并没有被彻底忘记。
玩过《瘟疫公司》的读者们，还记得游戏里是怎么介绍这种病原体的吗？“极不稳定，容易突变”，而不稳定性，正是制约溶瘤病毒疗法早期发展的一大瓶颈。医生们无法控制病毒对癌细胞发起定向杀伤，也不能把病毒的扩散范围局限在癌灶内，因此不仅疗效不佳，还难以控制病毒感染导致的器官损伤。
话说学医的人喜欢玩儿这个，会不会不太吉利……
“爱上了一匹野马，但家里没有草原”，估计就是说的这么一种心情……不过人类在漫长的历史中，没少花功夫逐渐将野生动物驯化为家禽家畜，这套路放到病毒上也相当合适，只不过用来驯化的工具不再是兽栏和鞭子，而是基因工程技术。
1991年，哈佛大学研究团队在《科学》上发表了利用溶瘤病毒治疗恶性胶质瘤的论文，标志着基因工程技术改造的新一代溶瘤病毒，正式走上历史舞台。
研究使用的是1型单纯疱疹病毒（HSV-1），但与过往的病毒相比，基因工程技术多添加了一个导致病毒胸苷激酶（tk）编码缺陷的突变。就是这小小的一点改动，使HSV-1病毒能专门靶向侵入处于分裂期的癌细胞，同时对正常细胞的影响有限，大幅降低了治疗副作用[12]。
好玩吧？会玩吧？没玩过吧？似乎可以叫朱时茂三连……
这篇论文在溶瘤病毒疗法的发展史上宛如一盏指路明灯，从2000年开始，溶瘤病毒的相关科研再度进入了井喷式爆发期，而基于这些进展，到2016年，已经有约40项相关临床试验在进行之中，囊括的病毒包括了腺病毒、单纯疱疹病毒、麻疹病毒等许多成员，针对的肿瘤则几乎涵盖了各种常见类型[13]。
为什么溶瘤病毒疗法受到追捧呢？经过这么多年的研究，医学界对它们的认知已经早就不限于当初观察到的那一线灵光，大体来说可以总结为以下三点机制：
首先就是溶瘤病毒的选择性杀伤了，不同的病毒可以识别不同癌细胞表面的特异性受体，从而感染癌细胞，在癌细胞内部复制增殖。这种感染过程与病毒感染正常细胞类似，但可以借助基因工程技术进行一定的改造以增强选择性。
在溶瘤病毒大量复制，杀灭癌细胞后，释放出的细胞残片和新的病毒还能进一步激活体内的免疫响应，增加效应T细胞的数量，改变免疫系统对肿瘤“熟视无睹”的状况[14-15]。临床试验已经证实，将溶瘤病毒和免疫检查点抑制剂治疗联合应用，可以显著提高PD-1抑制剂的治疗响应率[16-17]。
如果病毒自身的杀伤力还不够，那就拉上免疫系统一起干
而平时经常被大呼“进化超神”的癌细胞也会给自己挖坑。为了迅速代谢增殖，癌细胞会发生各种各样的代谢变化，但如果病毒也一起进去捣鬼的话……嘿嘿嘿。有研究显示，感染癌细胞的病毒竟然可以和癌细胞共享代谢通路，陪癌细胞一起疯狂增殖[18]……特洛伊木马里面的伏兵也拿不出这种招数啊。
还有，被病毒感染的癌细胞求救都无门。一般细胞被病毒感染时，会激活干扰素介导的免疫应答，但也许是为了不引起免疫系统的注意，癌细胞在干扰素通路上往往会出现缺失，于是面对气势汹汹杀进来的病毒就成了不设防状态[19]……极小剂量的病毒就足以在实验室条件下杀灭癌细胞。
经过现代基因工程技术的改造，溶瘤病毒疗法的安全性和稳定性也早已超越了50年前“泥沙俱下”的水平，临床试验中最常见的不良反应，也就是类似流感样的发热、全身不适等情况，一般无需特殊处理，而且疗效不易受到化疗、放疗等其他治疗手段的影响，联合应用可能大有作为[20]。
每次有文献提及溶瘤病毒的发展史，一般都不会绕过这个名字：Oncorine（安柯瑞），或者它的学名：H101，然后再说明一句，它在2005年成为世界上首个获批的溶瘤病毒疗法[21]。严格来说，Oncorine并不是中国科研人的成果，而是在被原开发公司放弃后，漂洋过海来到中国实现了复苏。
在临床试验中，Oncorine联合化疗对携带p53基因突变的头颈鳞状细胞癌患者治疗客观缓解率达到了79%，超过了单纯化疗的40%[21]，不过欧美学者普遍对当时中国尚不成熟的药物审批流程存在疑虑，且这项试验没有把生存期作为主要指标进行考核，最终导致Oncorine没能在国际舞台上走得更远[22]。
直到2014年，中山大学颜光美教授团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表关于M1溶瘤病毒的科研成果，才标志着中国智慧真正在溶瘤病毒疗法研究上闪光。经过数年的发展，这种疗法有望在2018年底启动临床试验，真正投入实战检验疗效。
颜光美教授确实是个很有故事的人……不过细说的话话题又要偏了。
这M1病毒的故事，还真得好好说道说道，它属于甲病毒属（Alphavirus）内盖他病毒（Getah Virus）一种，是单链RNA病毒，早在1964年就被中国科学家在海南岛的蚊虫身上发现[23]，但由于只在马、猪等动物身上传播，对人不具备致病性，发现后的40多年里并没引起多少重视[24]。
随着溶瘤病毒疗法的研究在21世纪初全面复苏，有科学家也把目光对准了诱导细胞凋亡能力强悍，能够杀伤癌细胞的甲病毒属[25]，毕竟溶瘤病毒的大家庭永远不嫌多嘛。基于这种思路，颜光美教授的团队最早于2009年在胶质瘤模型上进行了验证，发现M1病毒也存在诱导癌细胞凋亡的能力[26]。
然后就是2014年让M1病毒真正走进公众视野的PNAS论文。颜光美教授带领的团队发现，M1病毒可以在基本不影响正常组织细胞的情况下，利用癌细胞表面锌指抗病毒蛋白（ZAP）的缺陷，选择性侵入癌细胞并大量复制，诱导细胞凋亡，而且ZAP缺陷在肝癌、结直肠癌、膀胱癌等多种癌症中都存在，意味着M1病毒不需特殊改造，就是一种天然的广谱杀伤病毒[27]。
M1病毒攻击癌细胞，还有那么点儿黑云压城的意思
当然，从实验室成功到造福患者还有很长一段路要走，颜光美教授的团队并没有就此停止探索。2016年，猴子动物模型实验证实了M1病毒疗法的安全性[28]；2017年，发现M1病毒与靶向p97蛋白的抑制剂合用，靶向肝癌细胞的选择性可以增强3600倍[29]；2018年，又确定了IRE1α和RHQQ两种可以预测M1病毒疗法预后的生化标记物[30-31]……
路漫漫其修远兮，吾将上下而求索，而终点相信不会太远了。
虽然有人认为，T-Vec疗法的获批也只是让溶瘤病毒疗法从童年进入了青春期，但在已经风起云涌轰轰烈烈的癌症治疗新时代，溶瘤病毒疗法的应用可能远不只是简单的杀灭癌细胞。此前Dr.Why也提到过免疫检查点抑制剂与溶瘤病毒的联合已经进入了临床阶段，还有科学家希望将溶瘤病毒改造为长期的癌症免疫增效剂或疫苗[32]，或是配合放化疗、手术等传统手段。
这些想法都需要时间和试验来验证了。我们能做的，大概只有祝福它一飞冲天吧。
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