原来有这么多染色体外环状DNA

 

问

什么是染色体外环状DNA？

真核生物的基因组DNA被包装在线性染色体上，由于各种原因，有的基因组DNA会从染色体上脱落下来并且成环，这些染色体外的环状DNA就叫eccDNA（extrachromosomal circular DNA）。EccDNA的长度从 50bp到几 Mb不等，它们可以编码调控原件和完整的基因。细胞中eccDNA可通过DNA重组事件产生，比如V(D)J重组。在人、动物、和植物细胞中都存在eccDNA，并且体细胞中的eccDNA具有细胞特异性。

问

EccDNA、ecDNA、double minutes、microDNA、extrachromosomal rDNA circle 有什么区别？

总的来说，eccDNA、ecDNA、double minutes、microDNA、extrachromosomal rDNA circle都属于染色体外环状DNA。1964年，首次在小麦细胞核和猪精子细胞中发现eccDNA[1, 2]，同年在肿瘤细胞上发现成对的染色体外环状DNA（double minutes）。随后，几乎所有的生物体上都发现eccDNA存在，在不同的研究中，根据被发现时的特性，对染色体外环状DNA有不同的命名。

Double minutes：也叫双微体，是指成对的染色体外环状DNA，最早在肿瘤细胞内发现。癌细胞内约30%的ecDNA是以双微体的形式存在。近年的研究表明双微体能够携带癌基因（例如MYC 和EGFR）以及跟耐药性相关的基因[3-5]。

MicroDNA: 指小的染色体外环状DNA，大小在200-400bp之间，是丰度最高的eccDNA，富含基因序列和CpG岛。有研究报道microDNA跟DNA错配修复通路相关。临床研究发现，microDNA跟化疗相关，在癌症病人血液里检测到microDNA，因此microDNA或许可以作为癌症检测的标志物[6-8]。

Extrachromosomal rDNA circle （ERC）：染色体外环状核糖体DNA，可通过染色体的分子内同源重组产生。在酿酒酵母上发现ERC存在于衰老细胞中，跟细胞衰老相关。ERC可以在衰老细胞中累积，Sgs（酵母衰老相关基因，可促进衰老）突变后这种累积更明显，缺失Fob1会降低ERCs的累积和延长生寿命。ERCs通过干扰细胞周期中G1/S 转换期的关键基因进而延迟细胞周期进程。在母细胞出芽阶段也有ERC的累积。除了酵母，在非洲爪蟾（Xenopus laevis）上也有ERC的研究，在胚胎早期环状ERC减少，暗示着环状rDNA向线性DNA迁移[9-12]。

EcDNA：是指在癌细胞中携带大型基因的染色体外环状DNA，各种癌组织中都有ecDNA，但是正常细胞中没有。与染色体上的线性DNA不同的是，ecDNA的环状结构可以影响癌症的发病进程，因为ecDNA编码的癌症基因可产生大量的转录本。同时，ecDNA跟细菌的质粒DNA和线粒体DNA又不一样，ecDNA具有染色体结构，含有大量的激活型组蛋白修饰和少量的抑制性组蛋白修饰，并且ecDNA上的癌基因组是高度开放的[3，13-15]。最新的研究发现，ecDNA在细胞核内聚集成簇，形成ecDNA hubs，促进癌基因表达[16]。

EcDNA hub 模式图

EcDNA在临床上的应用

目前大部分的研究都集中在肿瘤组织中ecDNA的结构和功能，近年来在ecDNA作为潜在治疗靶标上也有新的发现。2018年，多位学者成立了一家生物公司-Boundless Bio, Inc，开发通过抑制ecDNA的形成和增殖来治疗发生期和发展期的癌症的方法，该公司的核心技术平台就是基于ecDNA的发现以及ecDNA在肿瘤组织中驱动癌基因扩增的拷贝数，这预示着ecDNA可能将会成为癌症检测和治疗的新靶标[17-18]。

资料来源：

https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Extrachromosomal_circular_DNA&oldid=984447402

https://en.wikipedia.org/wiki/Double_minute

https://en.wikipedia.org/wiki/MicroDNA

https://en.wikipedia.org/wiki/Extrachromosomal_rDNA_circle

https://en.wikipedia.org/wiki/Extrachromosomal_DNA

1. Paulsen T, Kumar P, Koseoglu MM, Dutta A (April 2018). Discoveries of Extrachromosomal Circles of DNA in Normal and Tumor Cells

2. Hoota Y, Bassel A (February 1965). Molecular Size and Circularity of Dna in Cells of Mammals and Higher Plants

3. Turner KM, Deshpande V, Beyter D, Koga T, Rusert J, Lee C, et al. (March 2017).Extrachromosomal oncogene amplification drives tumour evolution and genetic heterogeneity.

4. Vogt N , Lefevre S H , Apiou F , et al. （2004）.Molecular structure of double-minute chromosomes bearing amplified copies of the epidermal growth factor receptor gene in gliomas.

5. Villa O , Salido M , María Encarnación Pérez-Vila, et al.(2008). Blast cells with nuclear extrusions in the form of micronuclei are associated with MYC amplification in acute myeloid leukemia.

6. Dillon LW, et al. (June 2015). Production of Extrachromosomal MicroDNAs Is Linked to Mismatch Repair Pathways and Transcriptional Activity.

7. Mehanna P, Gagné V, Lajoie M, Spinella JF, St-Onge P, Sinnett D, Brukner I, Krajinovic M

(2017). Characterization of the microDNA through the response to chemotherapeutics in lymphoblastoid cell lines.

8. Kumar P, Dillon LW, Shibata Y, Jazaeri AA, Jones DR, Dutta A (September 2017). Normal and Cancerous Tissues Release Extrachromosomal Circular DNA (eccDNA) into the Circulation.

9. Sinclair DA, Mills K, Guarente L (August 1997). Accelerated aging and nucleolar fragmentation in yeast sgs1 mutants.

10. Defossez, Pierre-Antoine; Prusty, Reeta; Kaeberlein, Matt; Lin, Su-Ju; Ferrigno, Paul; Silver, Pamela A.; Keil, Ralph L.; Guarente, Leonard (1999-04-01). Elimination of Replication Block Protein Fob1 Extends the Life Span of Yeast Mother Cells.

11. Neurohr, G. E.; Terry, R. L.; Sandikci, A.; Zou, K.; Li, H.; Amon, A. (2018). Deregulation of the G1/S-phase transition is the proximal cause of mortality in old yeast mother cells.

12. Cohen S, Menut S, Méchali M (October 1999). Regulated formation of extrachromosomal circular DNA molecules during development in Xenopus laevis.

13. Kuttler F, Mai S (February 2007).Formation of non-random extrachromosomal elements during evelopment, differentiation and oncogenesis.

14. Zimmer C (November 20, 2019). Scientists Are Just Beginning to Understand Mysterious DNA Circles Common in Cancer Cells.

15. Wu S, Turner KM, Nguyen N, Raviram R, Erb M, Santini J, et al. (November 2019). Circular ecDNA promotes accessible chromatin and high oncogene expression.

16. Hung K, Yost K, Xie L, et al.(2020) EcDNA hubs drive cooperative intermolecular oncogene expression.

17. Research, American Association for Cancer (2020-01-06). Circular DNA Throws Gene Regulation for a Loop.

18. 'Biotech startup hopes to disarm cancer by targeting a genetic bandolier' (https://www.statnews.com/2019/09/19/boundless-biotech-startup-cancer/).