内质网应激

    内质网 (ER) 是细胞质内由膜组成的一系列片状的囊腔和管状的腔，彼此相通形成一个隔离于细胞基质的管道系统，为细胞中的重要亚细胞器，负责促进蛋白质折叠和组装，俗称蛋白质折叠工厂，它负责蛋白质易位、蛋白质折叠和蛋白质翻译后修饰，允许蛋白质进一步转运到高尔基体。为了保证蛋白质的正常折叠，ER通过几个ER相关基因来维持一个独特的环境（下表），在ER蛋白负载和控制负载能力之间建立一个平衡。细胞内蛋白质的适当折叠是由几个ER结合伴侣蛋白介导的，包括蛋白质二硫键异构酶(PDI)、Hsp70家族成员葡萄糖调节蛋白78 (GRP78)，也被称为结合免疫球蛋白(Bip)、钙连接蛋白和钙网蛋白。

    多种生理或病理条件，例如蛋白质糖基化的抑制、钙离子的流失、蛋白质不能形成正常的二硫键结合、突变蛋白表达以及氧化还原状态的改变等会引起未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网聚集，损伤内质网的正常生理功能，称为内质网应激。内质网膜镶嵌有三种跨膜蛋白IRE1α(需肌醇酶1α, inositol-requiring 1α)、PERK [双链 RNA 依赖性蛋白激酶 (PKR) 样 ER 激酶 (PERK), double-stranded RNA-dependent protein kinase (PKR)-like ER kinase]、ATF6 (活化转录因子6, activating transcription factor 6)，这些传感器识别到内质网应激增强时，内质网就会引发一种复杂的适应性反应，称为未折叠蛋白反应(UPR)，以重建细胞内环境平衡，恢复稳态和正常的内质网功能(下图)。主要表现为: 1)内质网传感器通过抑制蛋白质翻译以减少蛋白负载；2)诱导内质网伴侣对新生蛋白进行适当折叠并使其转移到高尔基体; 3)激活内质网相关降解(ERAD)机捕获未折叠/错误折叠的蛋白。

    然而，UPR 是一把双刃剑，在适度激活时会提供细胞保护，一旦压力超出UPR的代偿能力或持续时间，就会引发细胞损伤，甚至导致细胞死亡，从而引发细胞凋亡。内质网应激和未折叠蛋白反应(UPR)信号通路表明(下图), 内质网应激反应由一组定位于 ER 膜上的压力传感器 IRE1、PERK 和 ATF6 介导。在胁迫条件下，这些传感器与蛋白伴侣Bip分离，并启动一个复杂的转录级联，具有不同的细胞质功能。激活后，IRE1将编码XBP1的mRNA剪接，生成剪接XBP1。IRE1还招募TRAF2和ASK1，导致JNK和NF-kB的激活，这最终导致了炎症和细胞凋亡的诱导；PERK的激活使起始因子eIF2α磷酸化，从而降低整体蛋白合成，并且增强的eIF2α磷酸化增加了ATF4 mRNA的翻译，它编码一种转录因子，诱导参与自噬、氧化应激和凋亡的基因表达； ATF6易位到高尔基体并被蛋白酶处理，被裂解的ATF6胞质片段创建了一个活跃的转录因子，诱导了一些负责蛋白质折叠、降解和内质网扩展的重要成分的表达。所有三个传感器都试图恢复内质网稳态或继续诱导细胞死亡，这取决于损伤的程度和压力的持续时间。这些因子直接激活分子伴侣或蛋白质的转录，在氧化还原稳态、蛋白质分泌、脂质生物合成、自噬、炎症或细胞死亡程序中起作用。

 

    因为有大量证据表明内质网应激参与许多疾病，包括炎症性疾病、神经变性、癌症和糖尿病，人们对研究内质网应激和 UPR 信号传导的调节机制以及针对该途径的策略的发展越来越感兴趣。并且，在炎症性疾病的各种实验模型中，通过药物或基因治疗策略减弱内质网应激已经成功地减少了病理特征。因此，在这些临床条件下ER具有作为预后标志物和新治疗靶点的潜在用途。