这是一部二甲双胍的逆袭史，其精彩程度不亚于一部大片，“神药”的上升之路注定是曲折的。
来源丨医学界内分泌频道
提起二甲双胍，你一定不会陌生，往往会联想到“神药”、“一线”、“基石”等诸多字眼。你可知道，这个叱咤风云的口服降糖药“霸主”曾有一段不堪回首的往事，甚至差点儿被FDA“毙”了。TA经历了怎样的逆袭？且听小编道来。
从古至今，全球范围内曾经有400多种草药或植物源性物质被用来治疗糖尿病[1]，其中之一便是山羊豆，它还有一个听起来“白富美”的名字——法国紫丁香（图1）。早在中世纪的欧洲，这种夏季开花的多年生草本植物就被用于治疗糖尿病所致的多尿。后来的研究发现，山羊豆（法国紫丁香）中富含胍类，是二甲双胍的前体物质。
图1 山羊豆（法国紫丁香）
1922 年，两位科学家 Emil Werner 和 James Bell合成了一个化合物——N,N-二甲基胍[2]，它就是现在我们十分熟悉的二甲双胍。在1920-1950年期间，苯乙双胍、丁双胍等二甲双胍的“队友们”纷纷被合成，双胍家族日渐壮大。不巧的是，1921年，胰岛素被加拿大学者班廷及其助手贝斯特发现，并在1922年首次投入临床应用。遭遇如此强劲的对手，双胍类的锋芒被大大掩盖，其临床应用也受到影响[3]。
1957年, 二甲双胍首次投入临床应用，可惜好景不长，随着双胍类药物临床应用的增多，有关乳酸酸中毒的报道也在上世纪60年代不断见诸于文献资料和各种媒体。乳酸酸中毒一度被认为是双胍类药物的类效应，人们担心二甲双胍与苯乙双胍一样会导致乳酸酸中毒，因而出现了弃之不用的情况。
1968年，美国“大学联合糖尿病研究计划（UGDP）”结果提示了二甲双胍的“队友”苯乙双胍在导致乳酸酸中毒之外，还会升高心血管疾病死亡率[4]。出于对安全性的担忧，上世纪70年代，红极一时的苯乙双胍在许多国家被禁用，1978年退出美国市场。城门失火，殃及池鱼，本是同根生的二甲双胍难免不受牵连，甚至被建议退市[5]。
1995年，一项纳入11项研究的荟萃分析证实了二甲双胍的疗效[6]。同年，经重新评价后，二甲双胍获准在美国上市，终于得以重见天日。此后，研究者不断证实，二甲双胍在美国获批前的２型糖尿病患者乳酸酸中毒发病率与服用二甲双胍后的乳酸酸中毒发病率无显著差异[7-9]。为什么同为胍类，二甲双胍和苯乙双胍有如此不同呢？原因在于，二甲双胍对电子链的传递及葡萄糖的氧化无明显抑制作用且不干预乳酸的转运，所以不容易导致乳酸酸中毒，是更安全的双胍类药物[3]。
自二甲双胍在美国上市后，TA就像“开了挂”一样，逐渐展露出其口服降糖药的“霸主”风范。
● 1998年，里程碑意义的英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）首次证明，二甲双胍可显著降低超重和肥胖2型糖尿病患者全因死亡和急性心肌梗死的风险[10]。
● 上世纪90年代，鉴于二甲双胍的疗效和安全性，相继被全球多国指南列为糖尿病首选用药之一（表1）[11]。
表1 各国指南将二甲双胍列为糖尿病首选用药之一
● 2002年，美国国立卫生研究院（NIH）资助进行的糖尿病预防试验（DPP）证实，二甲双胍能预防糖耐量受损（IGT）向糖尿病的进展[12]。
● 2004年，欧盟批准二甲双胍用于10岁以上儿童2型糖尿病的治疗。
● 2005年，Cochrane协作组荟萃分析显示了二甲双胍近50年的临床疗效及安全性[13]；同年，国际糖尿病联盟（IDF）指南颁布，进一步明确了二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的基石。
● 2006年,美国糖尿病学会（ADA）联合欧洲糖尿病研究学会（EASD）共同发布了2型糖尿病治疗共识，推荐新确诊的2型糖尿病患者在生活方式干预的同时应用二甲双胍，且该药是贯穿治疗全程的一线用药。
● 2007年，ADA指南在2006年发表的专家共识基础上首次在控制高血糖的策略中推荐了降糖药使用顺序和路径：生活方式干预的同时应用二甲双胍作为起始治疗，二甲双胍作为一线治疗药物并贯穿治疗全程，胰岛素强化合并二甲双胍及格列酮类作为最终治疗。
● 2010年，中华医学会糖尿病学分会（CDS）确定二甲双胍是所有中国糖尿病患者的首选用药。
● 2011年，世界卫生组织（WHO）发布第17版成人基本药品目录和第3版儿童药品基本目录，二甲双胍榜上有名（图2）。
图2 二甲双胍被纳入WHO第17版成人基本药品目录（上）和第3版儿童药品基本目录（下）
● 2016年，FDA解除了二甲双胍在轻中度肾功能不全患者中的使用限制。之前，二甲双胍禁用于肾病或肾功能异常者，以防增加乳酸酸中毒发生风险，但FDA通过回顾和分析大量研究数据发现，二甲双胍发生这一不良反应的几率极低[14]。
早在1998年，二甲双胍原研药尚未进入中国，由圣永制药联合中国医学科学院药物研究所共同研发的®（盐酸二甲双胍肠溶胶囊）作为首个肠溶剂型就在国内问世。
所谓肠溶胶囊就是在囊壳中加入了特殊的药用高分子材料或经特殊处理，使其在胃液中不溶解，仅在肠液中崩解溶化。圣永制药所生产的新工艺胶囊在胃内，或者泡水里甚至沸水里，都不会被溶解。这一二甲双胍肠溶胶囊制备技术已获得国家专利，在双层防酸、保证肠溶特性之外，还能减少药物副作用，同时专利技术使得®装药量更加精准，生物利用度高。
剂型创新旨在让二甲双胍能具有不逊于甚至优于原研药的疗效和安全性，这一初衷能否实现，还得靠证据来“说话”。研究显示，餐前半小时服用®盐酸二甲双胍肠溶胶囊，在患者进餐时，肠溶胶囊已到达小肠开始崩解释放药物，被小肠吸收，其0.5 h溶出度＞90%，在血糖高峰时，药物浓度也相应较高，从而达到有效的降糖作用。与餐中服用二甲双胍普通片剂相比，®盐酸二甲双胍肠溶胶囊控制餐后2小时血糖效果更佳，同时能减少血红蛋白升高的机会，减少并发症发生率。在不良反应方面，口服®盐酸二甲双胍肠溶胶囊组的受试者不良反应率明显低于普通片剂对照组，差异有统计学意义（表2）。
表2 二甲双胍肠溶胶囊与二甲双胍普通片剂的不良反应情况
总之，命运多舛的二甲双胍一路走来从险些退市到降糖神药经历了不平凡的过程。剂型上的创新让这一“神药”焕发出更灿烂的光芒，造福亿万血糖异常的人群。
参考文献：
1. The Journal of the Royal College of Physicians of Edinburgh. 1772, 35: 258-260.
2. Werner E, Bell J. J Chem Soc Trans. 1922, 121: 1790–5.
3. 陈欢欢，刘超. 国际内科学杂志, 2008, 35(10): 573-7.
4. University Group Diabetes Program: A study of the effects of hypoglycaemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes. II: Mortality results. Diatetes. 1970, 19 (Suppl. 2): 789–830.
5. Salpeter S, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006, 25(1): CD0029671
6. Campbell IW, Howlett HC. Diabetes Metab Rev. 1995, 11(Suppl 1): S57-62.
7. Brown JB, et al. Diabetes Care. 1998, 21: 1659-1663.
8. Misbin RI, et al. N Engl J Med. 1998, 338: 265-266.
9. Howlett & Bailey et al. Drug Safety. 1999, 20(6): 489-503.
10. UK Prospectvie Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998, 352(9131): 854-865.
11. Burgers JS, et al. Diabetes Care. 2002, 25(11): 1933-9.
12. The Diabetes Prevention Program Research Group: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002, 346: 393–403.
13. Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005, July 20(3): CD002966.
14. Robert Lowes, Lisa Nainggolan. FDA: Metformin Safe for Some Patients With Renal Problems. Medscape, April 08, 2016.
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