同型半胱氨酸与帕金森病关系的研究进展

龚文文 张如富

【 摘要 】 同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸代谢过程中产生的一种含硫氨基酸，当其代谢异常时，会在体内聚集，从而形成高同型半胱氨酸血症（Hhcy）。帕金森病（PD）是一种常见于中老年人的中枢神经系统变性疾病。随着研究的不断深入，发现 Hhcy 对 PD 的病情发展起到一定作用。本文就 Hcy 与 PD 关系的研究进展作一综述。 

【 关键词 】 同型半胱氨酸 帕金森病 认知功能障碍 左旋多巴

帕金森病（parkinson’s disease，PD）是一种常见于中老年人的中枢神经系统变性疾病，主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌肉强直，严重时出现运动姿势障碍等[1-2]。除了上述运动症状外，还常常伴发一系列非运动症状，如认知功能障碍、抑郁、自主神经功能紊乱等， 其中以认知功能障碍最为多见[3]。同型半胱氨酸（ho－ mocysteine，Hcy）是由蛋氨酸代谢产生的一种氨基酸，当体内蛋氨酸代谢异常时，Hcy 水平会升高，最终导致高同型半胱氨酸血症 （hyperhomocysteinemia，Hhcy）[4]。Hhcy 与神经退行性疾病的发生有关，对 PD 的病情发展起到一定作用，会损害 PD 患者的记忆、信息处理速度等认知功能，其中执行功能障碍在早期 PD 病程中即可出现[5]。本文就 Hcy 与 PD 关系的研究进展作一综述。

1 Hcy 

Hcy 在体内主要通过两条途径进行代谢[6]。（1）再甲基化途径：在蛋氨酸合成酶的催化下，Hcy 与 N5-甲基四氢叶酸发生反应，在后者提供甲基、维生素 B12 为辅酶的情况下，Hcy 甲基化生成蛋氨酸。（2）转硫途径：在光硫醚 β 合成酶的催化下，Hcy 与丝氨酸发生反应并生成胱硫醚，在胱硫醚 γ 裂解酶的催化下，胱硫醚进一步生成半胱氨酸、α-酮丁酸。正常人体内 Hcy 的生成与清除保持着动态平衡，使 Hcy 维持在正常范围（5~15μmol/L） 内。当代谢受阻时，Hcy 会在体内蓄积；当 Hcy 水平高于正常参考值上限时，即出现 Hhcy[7-8]。

2 PD 

PD 是一种常见于中老年人的中枢神经系统变性疾病，以黑质多巴胺能神经元变性坏死为主要病理改变[9]。在健康人的大脑纹状体中，黑质多巴胺与乙酰胆碱两大递质系统相互拮抗；而 PD 患者由于其黑质多巴胺减少，使两大递质系统之间失去平衡，导致乙酰胆碱系统功能相对亢进，从而表现出肌张力增高、动作减少等体征[10-11]。PD 发生率随年龄的增长而升高，＞50 岁人群的 PD 发病率为 500/10 万，≥60 岁人群的 PD 发病率高达 1 000/10 万[12]。PD 是多因素相互作用的结果，与遗传因素、环境因素、生活方式、教育程度等有关，其中家族史是重要的危险因素[13]。

近年来，学者们开始重视 PD 的非运动症状，其中 认知功能障碍较为关注，包括轻度认知功能障碍、痴呆[14]。一旦确诊为 PD，3~5 年内轻度认知功能障碍发生率为 20%~57%，其中 80%的轻度认知功能障碍患者可进展为痴呆[15]。轻度认知功能障碍的早期症状并不明显，仅表现为情绪改变、幻觉、嗜睡等[16]。随着病情进展， 后期逐渐降低患者的生活质量，增加痴呆患者的死亡风险[17]。有学者对 PD 患者的血液生化、基因、影像学等结 果进行分析，以找到能反映疾病进展及预后的标志物并进行监测，以便制定合理、有效的治疗方案，从而延缓病情的进展[18]。

3 Hcy 与 PD 的关系 

Ozer 等[19]分别测定 PD 患者与健康人的血浆 Hcy 水平，结果显示 PD 患者明显高于健康人，差异有统计学意义。可见，PD 患者 Hcy 水平明显升高，黑质多巴胺能神经元受损，从而影响自主神经及中枢神经系统，使患者出现意识模糊、运动及感觉障碍等[20]。

关于 Hcy 在 PD 中的作用机制，主要有以下 4 点[21]。（1）促进动脉粥样硬化：包括促进炎症反应的发生、增加泡沫细胞数量等。（2）促进氧自由基和过氧化氢生成：包括直接损伤血管内皮细胞、促使血管活性物质异常分泌、增加血管内皮细胞的促凝作用等。（3）诱导神经元凋亡：通过激活 N-甲基-D-天门冬氨酸受体来发挥神经毒性反应。（4）影响神经传导功能：抑制神经网络的活动。

曹雄彬等[22]根据病情进展情况将 PD 患者分为早、 中、晚期，分别与健康人进行比较，结果显示 PD 患者血浆 Hcy 水平高于健康人，差异有统计学意义；中、晚期患者血浆 Hcy 水平较高；这说明 Hcy 水平与 PD 病程有关，病程越长则血浆 Hcy 水平越高。分析原因，可能是 PD 患者病程越长，大脑纹状体中黑质多巴胺能神经元受损越严重，使得病情更为严重[23]。Haqhdoost-Yazdi 等[24]利用不同浓度的 Hcy、6-羟基多巴胺诱导大鼠 PD， 结果发现 Hcy 浓度越高，大鼠出现旋转行为的病情越严重；考虑到旋转行为的严重程度与病变程度之间的相关性，推测 Hcy 浓度越高，黑质多巴胺能神经元变性的数量越多。杨迎伟[25]研究发现，PD 患者血浆 Hcy 水平明显高于健康人，且与 PD 病情的严重程度有关，即病情越严重则血浆 Hcy 水平越高。

4 Hhcy 与 PD 患者认知功能障碍的关系 

有学者认为 PD 患者血浆 Hcy 水平过高，会加重其运动症状，损害其认知功能[26- 28]。可能因为 Hcy 水平过高，使得海马部位神经元因缺血、缺氧而受损，而该部位的损伤与认知障碍的发生密切相关[29]。Chen 等[30]根据 PD 患者病情程度及认知障碍程度进行分组，然后分别测定血浆 Hcy 水平，结果发现血浆 Hcy 水平随着 PD 患者病情加重而升高；轻度认知功能障碍的 PD 患者血浆 Hcy 水平明显高于认知功能正常的 PD 患者，提示 Hhcy 与 PD 患者认知障碍的发生有关。Licking 等[31]一项 294 例 PD 患者的研究结果发现，血浆 Hcy 水平与延迟回忆、语义流畅度呈负相关，同时证实血浆 Hcy 水平与 PD 患者的某些认知功能障碍存在一定的关系。Bialecka 等[32]对 502 例 PD 患者血浆 Hcy 水平进行检测，结果发现 PD 患者血浆 Hcy 水平明显高于健康对照者，同时发现血浆 Hcy 水平是 PD 的独立危险因素；该结论与国外其他研究结果一致[33-35]。一项对 PD 患者认知及 Hcy 的荟萃分析结果显示，认知功能障碍的 PD 患者血浆 Hcy水平较高，临床上应控制 Hcy 水平，避免患者认知功能障碍的恶化[36]。以上研究结果提示，Hhcy 与 PD 患者认知功能障碍密切相关。

5 Hcy 与左旋多巴的关系 

左旋多巴是目前治疗 PD 最有效的药物[37]。当左旋多巴进入人体后，可以通过血脑屏障进入中枢神经系统，在脱羧酶的作用下转化为黑质多巴胺，起到改善 PD 患者病情的作用。近年来，研究发现长期使用左旋多巴会产生一系列不良反应[38]，推测可能与左旋多巴会使大脑纹状体中黑质多巴胺能神经元变性[39]。当左旋多巴进入人体后，与 S-腺苷蛋氨酸发生反应，左旋多巴甲基化成为 3-O-甲基多巴，S-腺苷蛋氨酸则转化为 Hcy，长期使大脑用左旋多巴会使患者血浆 Hcy 水平升高[40]。一项 PD 大鼠模型的实验结果显示，小剂量左旋多巴治疗 PD 大鼠，对其学习、记忆能力并无明显影响；随剂量增加、 应用时间延长，PD 大鼠的学习、记忆能力逐渐下降[41]。

推测小剂量使用左旋多巴，Hcy 的生成与清除尚可维持在平衡状态，当大剂量使用左旋多巴时会打破这种平衡，使 Hcy 在体内蓄积，使 β 淀粉样蛋白斑块增多、海马区乙酰胆碱酯酶活力受到抑制，进一步加重 PD 患者的症状。另一项 PD 大鼠模型实验结果显示，左旋多巴治疗 PD 大鼠会使其 Hcy 的释放增加，过多的 Hcy 会通过 N-甲基-D-天冬氨酸受体介导的细胞外信号调节激酶信号通路损伤神经元，从而引起一系列神经系统症状[42]。Mancini 等[43]将 150 例 PD 患者分为 3 组并分别予以肠内输注左旋多巴、口服左旋多巴、其他多巴胺能 （多巴胺受体激动剂） 治疗，发现 PD 患者治疗后血浆 Hcy 水平均明显升高。一项荟萃分析结果显示，使用左旋多巴治疗的 PD 患者血浆 Hcy 水平均明显高于健康对照者和未使用左旋多巴治疗的 PD 患者，差异均有统计学意义；未使用左旋多巴治疗的 PD 患者与健康对照者比较，差异无统计学意义[44]。这说明左旋多巴会使 PD 患者血浆 Hcy 水平升高。因此，对于使用左旋多巴治疗 的 PD 患者，有必要定期检查其血浆 Hcy 水平。

6 小结 

Hhcy 与 PD 的发生、发展密切相关，同时与 PD 治疗过程中左旋多巴的使用有一定关系。在临床工作中，应定期检查 PD 患者血浆 Hcy 水平，及时给予有效措施进行干预，以预防和控制病情进展，改善患者生存质量。

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