糖化血红蛋白（GHb，HbA1）是与血清中的糖类（主要指葡萄糖）结合的血红蛋白，是血红蛋白的糖基化产物。HbA1c 作为 GHb（HbA1）的一种亚型，约占总 GHb 的 60 ~ 70%，结构稳定，是 GHb 分子中最有特征性的组分。
HbA1c 可反映过去 2 ~ 3 个月的血糖水平，是糖尿病患者血糖监测的重要指标，并作为诊断糖尿病的参考（诊断标准为 HbA1c ≥ 6.5%）。
表 1. HbA1c 与平均血糖的换算关系 *
* 基于 507 名 1 型、2 型糖尿病和无糖尿病成人测定的 HbA1c 对应的平均血糖浓度患者男，68 岁，反复心慌、头晕入院。既往肝硬化、糖尿病病史，长期胰岛素注射，自诉定期检查糖化血红蛋白正常；入院后检查：HbA1c 5.3%，空腹 7.9 ~ 10.2 mmol/L，餐后 10.7 ~ 17.1 mmol/L；眼底检查有糖尿病视网膜改变。该患者糖化血红蛋白不高，监测血糖却一直偏高，这是什么原因？其实，除血糖外，还有众多因素也会影响 HbA1c 的测定值。HbA1c 水平与血糖的关系没有那么简单。1958 年 Allen 等发现采用离子交换层析法分离人血红蛋白，得到 3 个带负电荷的成分，分别将其命名为 HbA1a、HbA1b 和 HbA1c，统称为 HbA1。20 世纪 70 年代中期，科学家们发现是葡萄糖对 HbA 的非遗传修饰产生了 HbA1c。
Hb 四聚体 β 链的 N 端缬氨酸是最常见的糖基化位点，占 GHb 的 80%。其余的 HbA1 是 A 链 N 端的 44 个氨基酸 (赖氨酸的 ε-氨基) 中的 1 个与葡萄糖、葡萄糖石磷酸、果糖-1，6-二磷酸或丙酮酸结合形成。国际临床化学与检验医学联合会（IFCC）对 HbA1c 的定义是 ——β 链 N 末端的缬氨酸发生不可逆糖化反应的血红蛋白。β 链上其他位点以及 α 链上的位点被糖化的血红蛋白均不认可为 HbA1c。测定糖化血红蛋白的方法主要包括以下几种：离子交换高效液相色谱法（E-HPLC）、亲和层析高效液相色谱法（AC-HPLC）、毛细管电泳法、免疫测定法和酶法。
上述检测 HbA1c 水平的原理可分为两类：一种是基于 HbA1c 和非 HbA1c 所带电荷不同，另一种是基于 HbA1c 基团的结构不同。当 HbA1c 存在遗传学变异或异常的化学修饰时，其测定结果会因不同的检测方法而出现不同。胎儿血红蛋白（HbF）是胚胎时期的 Hb，由 2 条 α 链和 2 条 γ 链组成。出生时，70% 的 Hb 是 HbF，6 个月后降到 5% 以下。遗传性 HbF 持续存在的个体体内其浓度可达到总 Hb 的 30%，而 β-地中海贫血和镰状细胞病患者体内 HbF 的浓度占总 Hb 的 2 ~ 20%。
血红蛋白 β 链发生基因突变可导致血红蛋白变异体的产生，包括 HbS、HbC、HbE 和 HbD 等。变异血红蛋白对某些 HbA1c 检测方法产生干扰，影响对 HbA1c 结果的解读。在这些患者中，建议使用糖化白蛋白、自我血糖监测或持续葡萄糖监测（CGM）等作为替代方案。表 2. 不同 HbA1c 检测方法的检测原理及受异常血红蛋白的影响HbA1c 水平主要取决于以下三个因素：平均血糖水平、红细胞寿命和血红蛋白的糖基化速率。因此，在判读 HbA1c 的结果时，如遇到 HbA1c 与血糖水平不一致的情况，应考虑引起红细胞寿命和血红蛋白的糖基化速率改变的因素，主要包括以下方面。
GHb 在红细胞内的合成进程是缓慢连续进行的，任何使红细胞寿命缩短的疾病都会使葡萄糖和 Hb 的作用时间缩短，导致 HbA1c 水平降低，包括急慢性失血、溶血性贫血、肝硬化、脾功能亢进、输注铁剂、EPO、输血治疗等。相反，铁/维生素 B12/叶酸缺乏、慢性肾脏病引起红细胞生成减少的患者红细胞寿命延长，出现 HbA1c 假性升高。如上病例中的肝硬化患者，以及风湿病、溶血性贫血、脾肿大等疾病患者，由于疾病因素造成红细胞生存周期缩短，HbA1c 会出现假性偏低，从而干扰临床判断。急性肾损伤或慢性肾脏病患者的血尿素氮明显升高，尿素分解产生过量的氰酸盐，导致 N-末端缬氨酸残基氨甲酰化形成稳定的氨甲酰化血红蛋白（caHb）。caHb 与 HbA1c 的等电点相似，对采用基于电荷原理检测 HbA1c 的方法如电泳法形成干扰，造成 HbA1c 结果假性偏高。免疫法和亲和层析法的仪器不受尿毒症患者血中氨基甲酰 Hb 的影响。妊娠早期（12 周内）由于同时促红细胞生成素产生增加，造成红细胞代谢旺盛，寿命缩短，年轻红细胞增多，使得 HbA1c 下降；在妊娠晚期（28 周后）重新开始升高。因此，HbA1c 不能作为妊娠期糖尿病的诊断方法，也不宜用于反映妊娠期间的血糖控制情况。维生素 C 和维生素 E 能够抑制血红蛋白糖基化，致使测得的 HbA1c 水平偏低。某些抗感染治疗药物则可通过降低血浆中肿瘤转移因子-d 水平、改善胰岛素抵抗，从而降低 HbA1c 水平。利巴韦林、α-干扰素和抗逆转录药物能引起溶血性贫血，使患者血 HbA1c 表现为较低水平。在判读 HbA1c 时，必须要熟悉除血糖以外的影响 HbA1c 水平的因素，包括红细胞寿命、血红蛋白糖基化速率、血红蛋白变异对检测方法的影响等。临床最常见的干扰 HbA1c 结果的因素是贫血，当 HbA1c 与患者的血糖情况不能对应时，需结合患者的血常规、肾功能、共病及用药情况做出正确的解读。
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