脓毒性休克患者的糖皮质激素辅助治疗
 Citation: Adjunctive Glucocorticoid Therapy in Patients
with Septic Shock.N Engl J Med.2018V378N9:797-808.[IF:72.406]

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世界卫生组织（WHO）已确定脓毒症为优先考虑的全球性健康问题。医院内脓毒症患者死亡率约为30%~45%，目前除了适当的抗生素、液体和血管加压药，尚无有效的治疗药物。糖皮质激素用于脓毒性休克辅助治疗已有40余年。然而，关于糖皮质激素治疗的安全性和有效性尚不明确。80年代进行的随机对照试验表明，使用大剂量甲基泼尼松龙(每公斤30毫克/体重)与较高的发病率和死亡率相关。两项随机对照试验检验了低剂量氢化可的松(每天200毫克)对脓毒性休克患者死亡率的影响，得出相反的结果，尽管每次试验都显示，接受氢化可的松治疗的患者比对照组休克恢复更早。

随后的系统回顾和荟萃分析并没有提供令人信服的证据支持或反对在脓毒性休克患者中使用氢化可的松。目前的临床实践指南建议在充分液体复苏和血管加压药物治疗后仍无法恢复血流动力学稳定时，推荐使用氢化可的松用于脓毒性休克患者的治疗。但是，现有证据质量和指南的推荐等级均较低。糖皮质激素在降低脓毒性休克死亡率方面的不确定性导致了临床实践中出现了广泛差异。关于糖皮质激素潜在副作用的报告，包括重复感染及代谢与神经肌肉方面的影响，增加了临床的不确定性。糖皮质激素到底能否降低脓毒性休克患者的死亡率呢？为此我们设计了一项大样本的随机对照临床研究，旨在验证氢化可的松可以降低脓毒性休克患者死亡率的假设。

背景

糖皮质激素能否降低脓毒性休克患者的死亡率尚不确定。

方法

随机分配接受机械通气治疗的脓毒性休克患者接受氢化可的松(每日200毫克剂量)治疗，或安慰剂治疗7天或直到死亡或从重症监护病房(ICU)出院为止。主要研究终点为90d内全因死亡。

试验

实验设计：2013年3月-2017年4月期间在澳大利亚、英国、新西兰、沙特阿拉伯、丹麦等五个国家的ICU采用双盲、随机、平行对照法进行临床研究。随机选择接受机械通气治疗的脓毒性休克患者（外科术后和内科转入ICU）。

纳入标准：年龄≥18岁、接受机械通气治疗、具有明确或非常可疑的临床感染症状、满足全身炎症反应综合征两项及以上的标准、随机分配前至少接受4h的血管加压药物或强心药物治疗。

排除标准：由于其他非脓毒性休克原因正在接受静脉糖皮质激素治疗、住院期间使用依托咪酯、随机分配后认为90d内有可能因原有疾病死亡或有治疗禁忌、满足纳入标准但已超过24h的患者。脓毒症和脓毒性休克纳入和排除标准参照Sepsis 3.0。

试验组：每天静脉输注200ml（1mg/ml）的氢化可的松，持续时间24h~7d，或患者转出ICU及死亡。

主要研究终点：脓毒性休克患者的90d死亡率。

次要研究终点：脓毒性休克患者的28d死亡率、休克恢复时间、再休克情况、ICU滞留时间、住院时间、需要机械通气的人数和持续时间、肾脏替代治疗的频次和持续时间、分组后2~14d细菌血症和真菌血症的发病率、ICU内输血情况。

结果

本研究共收集来自69个内科或外科ICU的5501例患者，最终纳入研究分析的患者共3658例，其中试验组1832例，安慰剂组1826例，两组患者的一般资料无显著差异。主要研究终点（表1），次要研究终点（表1、图1）。

2013年3月至2017年4月期间共有3800名患者进行了随机分组。3658名患者确定主要研究终点(1832人被随机分配至氢化可的松组，1826人为安慰剂组)。至第90d，氢化可的松组死亡511例(27.9%)，安慰剂组死亡526例(28.8%)(比值比0.95；95%CI：0.82~1.10；P=0.50)。试验方案在6个预先设定的亚组中的效果相似。氢化可的松组比安慰剂组休克恢复更快(中位持续时间为3d[四分位数范围,2-5d] VS.4d[四分位数范围,2-9d];风险比1.32;95%CI:1.23~1.41,P<0.001)。与安慰剂组相比，氢化可的松组初始接受机械通气的时间较短(中位数为6d[四分位数范围,3-18d]vs.7d[四分位数范围,3-24d];风险比1.13;95%ci:><>

结论

接受机械通气的脓毒性休克患者，持续输注氢化可的松的患者90d死亡率与安慰剂组相比无显著差异。

表-1  患者基线特点

表-2  结果情况

表-3  不良反应事件

图-1  根据亚组在第90d时的存活率和死亡风险

 图-2  脓毒性休克患者休克缓解率随时间的变化关系