“死神”癌症向来使人闻之色变，一直以来，人类都在探索拥有一种能在身体出现异常状况之前就能检测出癌症的方法，现如今，一种通过抽血就能判断你的身体是否潜伏着肿瘤、并且能定位出潜伏肿瘤位置的便捷检测方法即将成为现实，而且它成本低廉，可能只需要花费你 500美元。
图丨虽然肿瘤 DNA在血液中的比例还不到0.1%，但科学家们仍希望通过这个微小的信号实现癌症的非侵入性诊断。
1月 18日，约翰·霍普金斯大学坎莫尔癌症研究中心(Johns Hopkins Kimmel Cancer Center)的肿瘤学家和转化遗传学部主任 Nickolas Papadopoulos领导的研究小组在《科学》杂志上发布了一种基于ctDNA(循环肿瘤DNA)和蛋白质生物标记物组合分析的新型血液检测方法。这种检测方法能够正确检测出 8种最常见的癌症，其中对于卵巢癌，其灵敏度达到了 98%。(灵敏度:正确检测出癌症的概率)
图丨8种癌症检测的灵敏度(从左至右:卵巢癌，肝癌，胃癌，胰腺癌，食道癌，肠癌，肺癌和乳腺癌)
这种新型检测方法将可能是液体活组织检测技术领域内的一大进步，它仅凭你的血液样本就能在你觉得身体不适之前、或者发现肿瘤瘤体之前检测出癌症。这其中的意义非常重大，因为早期癌症在没有扩散之前一般都能被治愈。液体活检技术也被《麻省理工科技评论》杂志评为“2015年度十大突破技术( Breakthrough Technologies 2015)”，上榜理由为“快速、简便的癌症血液检测方法”。
这种新型检测方法称为“CancerSEEK”。在对 CancerSEEK进行设计时，团队通过收益递减原理确定 CancerSEEK检测中使用的 DNA碱基最佳数量。之后，他们应用由 JHU科学家开发的 Safe-Sequencing系统(Safe-SeqS)，从而能够有效利用血浆中的少量 ctDNA。除此之外，他们还将从血浆中回收的总DNA分成多个等份进行独立测序，减少了每个测序孔中的DNA分子数量，但每个测序孔中突变分子的检出比例得以增加，这就意味着样本中的突变体更容易被发现。
以上是 CancerSEEK关于ctDNA的检测部分，另一部分内容则是蛋白质生物标志物检测。由于大多数早期肿瘤不释放ctDNA，团队进而研究了血浆样本中的蛋白质生物标志物，他们发现，8种蛋白质可在单一免疫分析平台上区分癌症患者与健康对照者。
※ 8种蛋白质:癌抗原125，癌胚抗原，癌抗原19-9，催乳素，肝细胞生长因子，骨桥蛋白，过氧化物酶和金属蛋白酶1组织抑制剂。
最终，研究人员利用这种方法检测了来自 1005人的血液样本，这些人先前被诊断为患有存在于卵巢、肝脏、胃、胰腺、食管、结肠直肠、肺或乳腺等中的癌症。研究人员的目的在于找到和上述 8种癌症有关的蛋白质，以及相关的 16种基因突变。
研究人员发现，这种新型检测方法对卵巢癌诊断的效果最好，它在测试中识别出了 98%的卵巢癌病例，并且正确地识别出了三分之一的乳腺癌病例以及大约 70%的胰腺癌病例(胰腺癌现在可是非常难检测出的)。最后，研究人员还对这种检测方法的特异度进行了测试。他们对 812名明显健康的人进行了这种检测方法，其中只有 7人的结果为阳性。可见其特异度还是非常高的。
图丨CancerSEEK检测
正如前面多提到，这种检测方法还能判断出癌症所处身体的部位。这是因为，研究人员训练了一种机器学习算法来找出血液样本的信息与癌症所处部位之间的关联性。在测试中，这种算法的正确识别率达到 83%。
虽然这种新型检测方法还没有被投入商业使用，但是它将被用于对 5万名处于退休年龄的、且没有癌症病史的女性进行检测。这其实是一项与 Geisinger Health System医疗机构合作的、投入 5千万美元的、历时 5年的研究项目的一部分。
“我们相信这种新型检测方法以后将会被公众所接受，”Nickolas Papadopoulos表示。“这种检测方法对你没有损伤，因为它针对的是你的血液样本。”
图丨约翰·霍普金斯大学坎莫尔癌症研究中心肿瘤学家和转化遗传学部主任 Nickolas Papadopoulos
“我认为，我们最终将能找到一种能在发现肿瘤瘤体、或者察觉身体异常之前就能检测出癌症的方法，”美国癌症协会的副首席医疗官 Len Lichtenfeld评论道。不过，Lichtenfeld又提醒道，研究人员还得提高血液检测方法的特异度，不然万一错了的话，它就会给原本健康的人带来心理阴影。
当然，这项最新的研究成果也只是众多正在研发的“液体活检(liquid biopsies)”试验之一。所谓“液体活检”，是一种利用血液、尿液等人体体液作为样本来源检测、获取相关疾病信息的技术，作为体外诊断的一个分支，液体活检的一个重要应用方向就是癌症检测。
图丨液体活检简要流程
不过，包括这一研究在内的大多数已发表的研究都集中在测量和监测晚期肿瘤阶段。少数液体活检甚至获批用于辅助肿瘤与靶向药物的匹配。但是，人们梦想研发一种简便的血液试验，通过验血就能确切诊断出貌似健康的人们是否患有实体肿瘤。
循环癌症生物标志物(无论是质量还是数量，循环肿瘤 DNA占血液的 0.1%以下)的稀缺性使得这一愿望已经停滞了数十年。但现在，灵敏的化验和计算平台正推动着生物标志物的发现并用更好的方法来测量这些标志物，从而吸引了一批资金充足的初创企业进入该领域。
例如，2016年，全球最大的测序公司--Illumina拆分出一家名为 Grail的公司。这家公司的使命就是“在能被治愈的早期发现癌症的踪迹。”去年，这一雄心勃勃的目标得到了 12亿美元的风投资金支持，该计划旨在资助大规模、基于人群的临床研究，并优化其灵敏的测序技术。之所以企业界现在这么看好液体活组织检测技术，是因为这种技术不会像物理化学检测方法那样对被检测者的身体有一定程度的损害。
Grail公司目前还没有发布过任何实际的数据，其网站只为去年发表在《细胞》杂志上的评论打了广告。而它在本领域的主要竞争对手，机器学习初创公司 Freenome也还没有发布任何数据。
去年三月，安德森·霍洛维茨(Andreessen Horowitz)领导的这家仅仅成立了三年的公司获得了 6500万美元的首轮投资。Freenome的目光并不局限于肿瘤细胞留下的“遗传碎屑”--它还能够捕获血液中的其它疾病特征，如免疫系统为响应肿瘤微环境而做出的改变。
当然，Freenome公司对这种测试究竟如何运作讳莫如深。“底牌要最后再亮”。该投资公司的生物资产负责人、安德森的合伙人维吉·派德(Vijay Pande)表示:“发表文章表明你的注意力并不在创立公司上。”即便如此，他确实希望，Freenome在第一次进入市场之前，能够在同行评议的期刊上发表文章。
但是，患病的可能是任何人。为了评估这些血液筛查的效果，成千上万的患者都要接受检查--然后研究人员还要等待他们中真的有一些人患上癌症。这不仅是检测其预知能力的唯一办法，也是一个确定患者预后是否得到改善方法。目前，可用的非侵入性筛查测试(针对乳腺癌的乳房 X线照相术、针对前列腺癌的蛋白质测量试验)都有其自身局限性。误诊不仅让患者在治疗上浪费了时间和金钱，还负担了不必要的心理压力。
达纳法贝尔癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)胸部肿瘤学家、哈佛医学院教授杰夫·奥克斯纳德(Geoff Oxnard)说，液体活检很可能会受到同样的争议。他经常使用达纳法贝尔研究所开发的单基因液体活检技术来得出，哪些药物是肺癌患者的最佳选择。
但是，有一天，癌症早期检查会成为医生常规检查的一部分吗?“不会的。”他说。“我认为这些试验会帮助我们更好地了解一些病人的患癌风险，这些病人的家庭成员中已经有人患有癌症或者这些病人在扫描检查中已经发现了某种疾病。但我认为我们不能把液体活检看作诊断癌症的灵丹妙药。归根结底，它也只是个捷径而已。”
图丨达纳法贝尔癌症研究所
不过，奥克斯纳德指出，Papadopoulos的试验是向前迈出的重要一步。首先，要确定肿瘤发生的位置。这是液体活检的一大局限。是的，你发现了癌症，但接下来要做什么呢?肿瘤在哪里呢?大部分突变不会显示位置信息。但是通过在其机器学习模型中测量 31种额外的蛋白质，约翰·霍普金斯大学的研究小组在第一次尝试时，就能够正确识别 80%的大肠癌、胰腺癌和卵巢癌患者的癌变组织。
另外，要考虑成本。Papadopoulos估计，这个试验可能会被商业化，价格大概在 500美元左右，现有的筛查试验仅仅寻找单个基因，而依靠超深度测序的癌症检测方法则可能会提高现有筛查试验的成本。“这对其领域意义非凡，并且保证了这些分析可以在临床上变为现实。”约翰·霍普金斯大学的组织学家、Papadopoulos的同事维克多·威尔克斯库(Victor Velculescu)说。他同样研发液体活检技术，但没有参与《科学》杂志的研究。
图丨约翰·霍普金斯大学的组织学家维克多·威尔克斯库(Victor Velculescu)
自从把巴尔的摩变成了自己的液体活检中心后，他们两个就展开了圈地友谊赛。最近，两位研究人员创立了自己的诊断公司来进一步开发自己的早期检测技术平台。
本月早些时候，威尔克斯库的私人基因组诊断公司--获得制药业巨头百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)的第二轮融资，其金额是 7500万美元。这使得它的融资总额达到了 9900万美元，可以与同领域中一些知名的同行相提并论，给市场竞争增添了更多变数。无论结果如何，病人都是最终的受益人。
“即使现在还有 50%的癌症我们还没有办法筛选出来，但是仍然有 50%的病人在一期的时候就可以接受治疗，这时候他们还有机会，”Papadopoulos说。“它并不一定很完美，但是仍然能救人性命。”
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