后期开发的15个潜在重磅药品(中)

上周我们总结了15个项目的总体情况并详细分析了Nivolumab、MK-3475、Obeticholic acid这3个项目（点击文章左下角“阅读原文”即可查看：后期开发的15个潜在重磅药品(上)），本期我们将继续分析接下来的6个项目，敬请继续关注。

4、 Palbociclib（辉瑞）

所处阶段：III期临床试验；7月18日完成向美国FDA提交新药申请

类别：细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（Cyclin-dependent kinase，CDK4&6）双重抑制剂

2020年销售额：29.5 亿美元

净现值：79亿美元

在经历了制药工业史上最大的研究开发重组之后，辉瑞公司作为一家制药巨头留下的后备产品颇显空虚。Palbociclib是该公司少数突出的项目之一。今年4月，该公司披露了Palbociclib的II期临床数据，表示将继续推进这个受到密切关注的CDK4/6抑制剂的开发。

在许多癌症中细胞周期失控是癌症和CDK4/6过度活跃的标志，导致复制失控。CDK 4/6是在细胞周期的触发从生长期至与DNA复制相关期细胞进程的关键调节剂。雌激素受体阳性乳腺癌中CDK 4/6活性增加，CDK 4/6是雌激素受体阳性乳腺癌雌激素受体信号的关键目标。临床前数据表明，Palbociclib这种CDK4/6双重抑制和ER（雌激素受体）信号双重抑制作用是协同的，并且已经显示可在生长期终止雌激素受体+乳腺癌细胞系生长。

Palbociclib的II期临床研究在绝经后雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌患者中进行，数据显示：与标准治疗药物来曲唑（Letrozole）组相比，Palbociclib+Letrozole联用组患者疾病无进展生存期（PFS）有统计学意义的显著延长（20.2个月vs 10.2个月，p=0.0004），符合研究的主要终点指标。最终PFS分析总生存期（OS）初步数据表明，联合用药组中位总生存期为37.5个月，来曲唑组为33.3个月，无统计学显著差异。后续将开展完整的OS分析。研究中，联合用药组耐受性和安全性良好。

Palbociclib是一种实验性口服靶向药物，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激（CDKs）酶4和6，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。2013年4月FDA给予Palbociclib治疗晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌的突破性新药认定。

辉瑞公司于今年7月18日宣布，它已经完成向美国FDA提交palbociclib的新药申请，将palbociclib联合来曲唑（palbociclib）用于绝经后妇女雌激素受体阳性（ER +）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌，且先前没有接受过系统治疗的晚期患者。

该申请建立在一项名为PALOMA-1的随机、II期试验最终结果基础上，试验中对palbociclib加来曲唑与单独来曲唑做了比较。去年4月FDA对其突破性新药认定则建立在PALOMA-1试验中期数据基础上。

FDA有一个为期60天的备案审查期，以确定该新药申请是否完善，以及是否接受申请。在此期间辉瑞将保持与FDA沟通。

一些资深分析师认为，Palbociclib可能获得加速审批，预测它的高峰销售额可达近30亿美元，但严峻的挑战也将接踵而来，包括诺华公司的CDK4/6抑制剂LEE011（已于去年11月进入III期研究）、礼来公司的LY2835219。

5、MPDL3280A/RG7446（罗氏-基因泰克）

所处阶段： II期临床试验

类别：抗程序性死亡-1配体-1单克隆抗体 [Anti-programmed death-1 ligand-1（PD-L1）MAb]

2020年销售额：29.3 亿美元

净现值：156亿美元

再次回到癌症治疗的检测点抑制剂话题。EvaluatePharma与一些乐观的分析师一样看好罗氏及其旗下的基因泰克。虽然默克和百时美施贵宝已经在这个领域大显身手，罗氏对MPDL3280A/RG7446项目一直（相对）低调。

MPDL3280A/RG7446将被用于治疗晚期恶性黑色素瘤及其它实体瘤。anti-PDL1单抗与anti-PD1单抗不同，它不干扰PDL2与PD1的结合，因此可能没有肺炎等严重副反应。已公布的I期临床数据显示，0.01mg/kg至20mg/kg剂量下耐受性良好，无剂量限制性毒性。

II期临床已经开始，计划招募约300名膀胱癌患者，这个领域近年还没有看到任何新的重大进展。通常中期试验招募患者往往进展缓慢，但因为此症缺乏有效的治疗选择反过来起了促进作用。FDA监管人员也看好这类项目，希望迅速取得进展。

这个项目使该公司底气十足，为保持其在癌症领域的领导地位，该公司近期将出资17亿美元收购生物技术公司Seragon。“打江山”难，“保江山”也不容易，罗氏无意退居其次。

6、 Ledipasvir（LDV）/Sofosbuvir（SOF）（吉利德科学公司）

所处阶段：注册

类别：丙型肝炎核苷NS5A和NS5B聚合酶抑制剂（Hepatitis C nucleoside NS5A & NS5B polymerase inhibitor）

2020年销售额：28 亿美元

净现值：98亿美元

吉利德科学公司深谙经营之道。外界爱其不断创新，怒其药品定价（“天价”），吉利德已将其丙型肝炎新药Sovaldi（Sofosbuvir，索非布韦）打造成为销售额之最。现在这个丙型肝炎组合新药显山露水，能够跨越先前的丙型肝炎药、并且治愈更广泛的丙型肝炎患者人群。

吉利德已于今年2月向美国FDA提交了ledipasvir/sofosbuvir固定剂量（90mg/400mg）组合口服片剂的新药申请，用于治疗基因1型慢性丙型肝炎病毒成人感染者。据估计，在美国约75%的丙肝患者为基因1型HCV毒株感染。此前，FDA已授予LDV/SOF固定剂量组合药突破性疗法认定。

新药申请是基于三项III期研究（ION-1、ION-2、ION-3）的数据。根据III期研究数据，该组合药可在短至8周内治愈基因1型患者，同时无需注射干扰素或联合利巴韦林（Ribavirin）。吉利德还在欧盟提交了该组合药物的新药申请。

吉利德研究开发执行副总裁兼首席科学官Norbert Bischofberger博士称：“LDV/SOF NDA的提交，使我们离为所有丙型肝炎患者提供一种简便、安全、高效全口服治疗方案的目标更近了一步。

今年上半年，吉利德也已向包括欧盟在内的其它地区药品监管机构提交了LDV/SOF的申请文件。

7、 DCVax-L（Northwest Biotherapeutics）

所处阶段：III期临床试验

类别：癌症疫苗

2020年销售额：20.4 亿美元

净现值：55亿美元

DCVax-L是一种癌症疫苗，对它有一些争论。一些分析师不给它机会，因为它是一种基于树突状细胞技术的癌症疫苗——已经观察到这类疫苗在研究中只有微弱的应答。也有人讨厌它，因为这家公司采取了定期招徕有积极应答的个别患者作为疗效证据，这种做法有悖常理。DC-Vax的临床研究显示使用该疫苗的患者生存周期相对延长，这家公司渲染德国药政机构（今年）允许销售、允许脑肿瘤患者使用这种疫苗的一项决定。Northwest公司显然还希望通过这次授权在未来敲开其他欧盟国家的大门。尽管存在争议，目前所有的癌症免疫疫苗研究都不尽理想，EvaluatePharma仍将它视为有希望的出类拔萃项目。

8、VX-809（Lumacaftor）+ Ivacaftor（Vertex Pharmaceuticals）

所处阶段： III期临床试验

类别：囊性纤维化跨膜电导调节因子 [Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator（CFTR）corrector]

2020年销售额：19亿美元

净现值：50亿美元

Lumacaftor（VX-809）是一种实验性药物，Vertex制药公司正在开发将其用于囊性纤维化治疗。该药对囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）有F508del突变的患者有效，该疾病是由这种有缺陷的蛋白质引起。F508del，即在508位有氨基酸苯丙氨酸缺失，在欧洲约60％的囊性纤维化患者中发现这种缺失，和在CFTR基因突变者中则有90％患者有这种缺失。

一项II期临床试验结果表明，有导致囊性纤维化的最常见形式基因突变——纯合子F508del的患者以Lumacaftor和Ivacaftor联合治疗，肺功能增加中位值达7.4％。

Vertex对这个组合项目孤注一掷。今年7月结束的一项后期研究取得了积极成果，但有些分析师迅速指出，该数据只能审慎乐观，还需要进一步数据证明。据Vertex报道，用于两项后期试验的所有4种药物中，Lumacaftor（CFTR因子，VX-809）和Kalydeco（ivacaftor）符合主要终点指标（衡量肺功能的名为“用力呼气量或容积（FEV）”改善中位绝对值）。对于那些通常预期每年肺功能下降2％，直至在他们在20或30年后某个时候死亡的患者，与安慰剂组比较有相对基线2.6％和4.0％的改善。所有患者在囊性纤维化跨膜电导调节基因有两个拷贝F508del突变。

9、项目：LCZ696（诺华公司）

所处阶段：III期临床试验

类别：AT1受体 - 脑啡肽酶（ARNI）抑制剂 [AT1 receptor-neprilysin（ARNI）inhibitor]

2020年销售额：13亿美元

净现值：30亿美元

诺华公司的心血管部门遭遇严峻的挑战，5月16日美国FDA拒绝批准其抗心力衰竭实验性新药Serelaxin，称其改善症状的证据不够充分。LCZ696必须挺身而出扭转败局。不知从哪里突然现身，该项目成了后期开发的心脏药物顶级竞争者，潜在价值（销售额）数十亿美元。如果进展顺利，EvaluatePharma的这一预测似乎显得比较保守。当它宣布一项关键性研究，该药与Vasotec（Enalapril，依那普利）比较在死亡率和住院方面相当成功而提早终止试验时，这家制药巨头引起了世界关注。Diovan（Valsatan，缬沙坦。在我国注册名：代文）专利即将到期，诺华公司渴望有重磅新药。但是心血管药物审批不易通过，这家制药巨头在使LCZ696顺利通过监管机构并进入市场方面正面临巨大挑战。

诺华公司将于8月晚些时候在欧洲心脏病协会会议（ESC）报告的LCZ696一项名为“PARADIGM-HF”的大型试验结果，这些结果更加凸显它对心脏衰竭和射血分数下降（HF-REF）患者减少心血管疾病死亡方面的好处。

今年初，这项有8442名患者参与的最大规模心脏衰竭研究结果清楚显示LCZ696在保持患者生存和出院方面远远优于血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂依那普利（enalapril），因而被提前终止。

此后，对这项试验进行了进一步分析，了解这一被称为血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin-receptor neprilysin inhibitors ARNIS）新类型中的先导药物是否可取代血管紧张素转换酶抑制剂作为心脏衰竭治疗的基石。

除了新的生存数据，诺华公司将在ESC介绍新的安全性数据，证明CZ696耐受性良好，副作用可控。另外还将提供LCZ696比对照药物相对风险降低的其它数据。诺华公司透露它计划举办一次与投资者电话会议，与他们讨论更详细的数据。

最近LCZ696被美国FDA给予快速通道审批待遇和允许滚动式提交（rolling submission）申请报告，预计年底完成申报。

诺华公司首席执行官Joe Jimenez表示：在美国的滚动申报“将在10月开始，今年12月完成。随后在2015年第一季度在欧盟提出申请。”

实际上，LCZ696系将缬沙坦与一种增强利尿钠肽活性的被称为脑啡肽酶（neprilysin）的酶阻断剂——实验性新药AHU-377组合，可以减轻心脏衰竭和心肌病症状。这个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂用于高血压治疗也显示出希望，在2010年报告的一项试验中它优于诺华公司的血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦（valsartan），并也在射血分数下降的心脏衰竭患者中显示有效的证据，这类患者在心脏衰竭患者中占据一半人数，目前没有有效的治疗手段。

该组合药新的临床特点提示它可能在心血管疾病治疗中被广泛应用，促使市场分析师预测它可用于治疗数以百万计的患者，如果它进入市场，最高销售额可达每年50亿美元。

对本节起首所提受挫的Reasanz，诺华目前正在进行第二项III期临床试验，该试验以死亡率作为主要终点指标，希望可支持其获准。

（文/许关煜 李敏华）

来源：《医药战略》杂志 2014年10月刊