血液肿瘤资讯 血液肿瘤资讯 2022-11-30 18:00 发表于美国
ADC药物已成为淋巴瘤后线的 重要治疗方案之一
虽然~60%的初治DLBCL患者可通过R-CHOP免疫化疗方案治愈，然而复发/难治性DLBCL（R/R DLBCL）患者接受现有的挽救化疗方案联合自体干细胞移植巩固治疗仅有10%的治愈率，而30%不适合移植或移植后复发的患者总体预后较差，可选择的治疗方案也非常有限，中位生存期仅6-12个月左右1。近些年，虽然嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的出现让一部分R/R DLBCL患者获得持久缓解与长期生存，但是CAR-T细胞治疗高昂的售价、较长的制备周期、特殊的毒性反应等诸多因素仍然限制了其在临床的应用2。抗体药物偶联物（ADC）、单克隆抗体和双特异性抗体等抗体类新药的研发与应用为复发难治DLBCL的治疗打开了新局面3。
ADC是一类通过特定的连接子（linker）将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物（payload）偶联起来的靶向生物药剂，以单抗为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。ADC药物结合了靶向性和选择性强的抗体和抗肿瘤活性细胞毒性药物的优势，在保留小分子细胞毒性药物肿瘤杀伤特性的同时，选择性降低小分子细胞毒性药物的脱靶毒副作用，有效提高了抗肿瘤治疗的获益风险比4。
目前，截止目前，已有7款ADC药物在全球范围内获批用于治疗血液恶性肿瘤。其中，中国获批2款。而在DLBCL领域已有两款ADC药物获批治疗R/R DLBCL，分别是Loncastuximab tesirine（Lonca）5和Polatuzumab vedotin（Pola）6。
表1：目前血液肿瘤领域已获批上市的ADC药物列表
吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)二聚体作为一种新一代细胞毒素载荷，肿瘤杀伤能力远超传统细胞毒素载荷
从图1可以看到现有ADC药物常用的细胞毒素载荷（payload）有以下三种7：
微管蛋白抑制剂（靶向微管蛋白）：常用的payload有MMAE（金盏花素E）和MMAF（甲基金盏花素F）等奥瑞他汀类化合物；
拓扑异构酶抑制剂（靶向拓扑异构酶）：常用的payload有SN-38和DXd（DNA拓扑异构酶I抑制剂）等；
DNA损伤药物（靶向DNA）：PBD二聚体。
体外研究结果显示，PBD二聚体对各种癌细胞类型表现出皮摩尔范围内的细胞毒性，这意味着PBD二聚体是迄今为止市售ADC中使用的具有极强肿瘤杀伤效果的细胞毒素payload（如图2所示）8
图2. 不同payload和化疗药物的药物毒性比较
为何PBD二聚体能够成为一种新一代ADC所需的强力payload？
PBD二聚体为ADC领域引入了一种新的药物作用机制，PBD二聚体通过与DNA小沟相结合，形成有效的细胞毒性DNA链间交联（如图3所示）。由PBD二聚体形成的交联能够阻断细胞分裂并杀死癌细胞。PBD二聚体利用了与微管蛋白抑制剂完全不同的细胞靶点，以及与其他靶向DNA payload（如卡奇霉素）不同DNA损伤模式9。
PBD二聚体的优势主要有以下几点：
PBD二聚体产生的DNA链间交联不会扭曲DNA结构，这样就能有效逃避肿瘤细胞中的DNA修复机制的干扰，持续杀伤肿瘤细胞，并且能够清除那些增殖缓慢的肿瘤细胞（包括肿瘤干细胞或肿瘤始发细胞），确保持续的肿瘤消退和预防肿瘤复发10。
P-糖蛋白的高表达是很多肿瘤细胞耐药的重要因素之一，而研究显示PBD二聚体并不是P-糖蛋白底物，这使PBD二聚体比其他天然产物衍生的payload更具有优势，对于多药耐药的肿瘤细胞依然具有高效杀伤效果9。
携带PBD二聚体的ADC已在体外和体内试验中都被证明能产生“旁观者”效应杀伤肿瘤细胞。而且PBD二聚体的半衰期较短，确保“旁观者”效应以及在循环中的游离PBD二聚体引起的药物蓄积毒性受到有效控制11。
基础研究发现同源重组缺陷的细胞在体外对PBD二聚体表现出更高的敏感性，从而导致携带此类缺陷的肿瘤细胞对含有PBD二聚体ADC的敏感度增加，这会显著增加治疗效果。由此提示，DNA损伤反应的抑制剂可以与PBD二聚体发挥协同作用12。另外，在免疫活性小鼠模型中，PBD二聚体ADC和免疫肿瘤药物如PD-1/PD-L1抗体之间也发现了惊人的协同作用。细胞毒性PBD二聚体产生的免疫原性细胞死亡被认为是协同作用产生的效果，这提示我们临床上可采取合理的药物组合策略9。
图3. Lonca（PBD ADC药物）的作用机制
Lonca作为首个且唯一获批的PBD二聚体作为载荷的ADC药物，在R/R DLBCL领域具有广大的应用前景
Loncastuximab tesirine（Lonca）是一种人源化抗CD19单克隆抗体通过蛋白酶可裂解的连接子与吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)二聚体细胞毒素偶联而成。作为全球首个获批且唯一一个靶向CD19 的ADC药物5，Lonca在DLBCL不同治疗线数上都有研究布局。
1. 复发难治性DLBCL（R/R DLBCL）三线治疗
LOTIS-2研究是Lonca第一个关键性注册研究13，研究共纳入145例复发或难治性DLBCL成人患者之前至少接受过2次系统性治疗。中位年龄为66岁，既往治疗的中位线数为3，63%为难治性疾病，17%为干细胞移植失败，9%接受过CAR-T细胞治疗。Lonca单药治疗的ORR为48.3%、完全缓解率（CR）为24.1%、部分缓解率（PR）为24.1%。缓解患者的中位缓解持续时间为13.4个月。最常见的3级以上的不良反应为血液系统相关反应。因此，2021年美国 FDA首次批准了Lonca单药用于治疗已接受2种或多种系统疗法的复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括DLBCL。Lonca也成为全球首个、也是迄今唯一一款获批上市的CD19-ADC药物。
图4. Lonca单药治疗三线R/RDLBCL患者的有效性
图5. LOTIS-2研究亚组分析结果
在亚组分析中可以看到Lonca由于拥有PBD二聚体这样一种高效的新型细胞毒素载荷，不论患者既往接受过2线治疗、3线治疗或>3线治疗，Lonca单药的ORR一直维持在47.6%-48.9%的水平，进一步说明PBD二聚体这种新型payload对于重度治疗或前期治疗耐药的肿瘤依然具有较高的杀伤作用。
另外，以上结果也说明Lonca这样的ADC药物，作为一种“精准化疗”，并不会因为患者经过多轮治疗后自身免疫状态变差，从而影响治疗效果。
2. 复发难治性DLBCL（R/R DLBCL）二线治疗
前期临床前实验结果显示Lonca联合利妥昔单抗通过同时靶向CD19和CD20，能够高效杀伤DLBCL细胞，显示了协同效应。LOTIS-5研究是全球首个评估Lonca+R联合方案（同时靶向CD19和CD20）治疗2L+R/RDLBCL患者的多中心随机对照III期临床试验14。
LOTIS-5研究是一项3期、随机、开放标签、两部分、双臂、国际多中心研究（如图6所示）。本研究招募之前至少接受过一次系统性全身治疗的R/R DLBCL患者，包括惰性淋巴瘤转化的DLBCL以及“双打击”或“三打击”淋巴瘤。本研究分为2个部分：第1部分）Lonca-R的安全性导入期，患者接受Lonca (150 μg/kg)+利妥昔单抗(375 mg/㎡)（每3周一次）共2个周期，然后接受Lonca (75 μg/kg)+利妥昔单抗(375 mg/㎡)（每3周一次）至多6个周期。安全性导入期部分旨在确定Lonca-R联合治疗的安全性。第2部分）约330名患者将按1：1的比例随机接受Lonca-R或R-GemOx治疗8个周期。主要终点是独立中心审查委员会评估的无进展生存期（PFS）。次要终点则包括总生存期（OS）、总缓解率（ORR）、完全缓解率（CRR）、缓解持续时间（DoR）以及患者生活质量等。
图6. LOTIS-5研究设计示意图
截止2022年2月，LOTIS-5安全导入期共入组20例R/R DLBCL患者，中位年龄74.5岁，15%（3例）患者为高级别淋巴瘤，70%（14例）患者为III/IV期。65%（13例）患者既往接受过1次治疗，10%（2例）患者既往接受过2次治疗，25%（5例）患者既往接受过≥3次治疗。10%（2例）患者对于一线治疗耐药，25%（5例）患者对于末线治疗耐药（如表2所示）。
表2. LOTIS-5安全性导入期患者基线与安全性数据
20例患者中，19例患者（95%）经历过至少1次治疗中出现的不良事件（TEAE），最常见的TEAE包括皮疹（25%）、疲劳（20%）和谷氨酰转肽酶（GGT）升高（20%）。10例患者（50%）经历过≥3级TEAE，最常见的≥3级TEAE包括GGT升高（15%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（10%）和中性粒细胞减少（10%）。
经过5.8个月的中位随访时间，20例患者中有15例患者经过Lonca+R治疗后达到疾病缓解（ORR为75%），其中有8例患者达到完全缓解（CRR为40%）（如图7所示）。
图7. LOTIS-5安全性导入期初步疗效结果
LOTIS-5的安全性导入期研究数据显示Lonca+R联合方案并未观察到新的安全信号，联合治疗安全性可控，且初步疗效数据令人期待。LOTIS-5试验现在正继续进行随机阶段（第2部分）的患者招募工作。2022年7月，LOTIS-5研究首位中国患者在中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心完成了首次给药，中国地区的多个研究中心也正在陆续启动中，现在中国区域已有10个中心启动患者入组。
专家点评
上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科
法国国立生命与健康研究院博士后
中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
中华医学会第十一届血液学分会青年委员
中华医学会实验诊断学组委员
中国老年血液学淋巴瘤学组委员
中国抗癌协会巨球蛋白血症协作组副组长
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
上海市医学会淋巴瘤骨髓瘤学组副组长
第一或通讯发表国内外论文80余篇
主持国家自然科学基金3项，省部级课题5项
上海市教委高原高峰人才，上海市杰出青年医学人才
上海市三八红旗手，上海市巾帼创新新秀
随着ADC药物、单克隆抗体、双特异性抗体等抗体类新药的不断涌现，使得R/R DLBCL患者的治疗选择愈加丰富。PBD作为一种新型的ADC药物payload，相比传统的payload优势突出：机制新，效力高，半衰期短。Loncastuximab依靠其携带高效力的PBD二聚体细胞毒素载荷，是迄今唯一在R/R DLBCL领域获批的单药ADC治疗方案。Lonca单药治疗R/RDLBCL患者有效率达到48%，而且近期LOTIS-5研究中Lonca+R联合治疗R/RDLBCL患者有效率达到75%，完全缓解率高达40%。目前瓴路爱迪思公司已与瑞金医院海南分院达成合作，在博鳌乐城为临床急需的R/RDLBCL患者提供海外已上市的Lonca用药机会，期待更多中国DLBCL患者能够尽快使用到这款新一代ADC药物。
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