几曾何时，生物仿制药被炒得如火如荼。再加上多个“重磅炸弹”级生物药专利即将过期，比如全球销售额最高的10种生物药的专利保护期都在2019年之前截止，仅仅这10种生物药在2011年的销售总额就高达575亿美元。所以，人们一度认为生物仿制药不久将铺天盖地。面对如此庞大的市场，我国不少制药公司也摩拳擦掌，准备大举进军生物仿制药市场。实际上，2013年全球生物仿制药的销售额只有25亿美元，按照咨询公司IMS的预测，生物仿制药的全球市场到2015年也不过在37亿美元的规模。尽管增幅明显高于医疗市场的平均增长，但占整个市场的份额依然很小。那么生物仿制药的进展为什么比我们预期的要慢得多呢？
生物仿制药和原研药只是相似，而不是相同
众所周知，和化学药不同，生物仿制药并不叫“biogeneric”，而是叫“biosimilar”，前者指有效成分完全相同，而后者只是相似而已。生物仿制药称之为“biosimilar”是和生物药的特征分不开的。广泛意义上讲，生物药是指一切通过生物方法制备的药物，这既包括最常见的重组人蛋白，也包括疫苗、核苷酸、以及来源于血液制品和器官组织的细胞等，甚至也包括部分的小分子药。蛋白类生物药还可以根据分子类型继续细化为：抗体或抗体片段、融合蛋白、抗凝血因子、血液因子、骨增生蛋白、工程化骨架蛋白、酶、生长因子、激素、干扰素、白细胞介素等。生物药的化学结构复杂，以蛋白药为例，虽然其主要成分的三维蛋白结构几乎相同，但是在生物合成时，这些生物药通常还会有象糖基化、磷酸化等翻译后修饰。而这些修饰不仅对于生物活性起着关键作用，不同批次的生物药也会不尽相同。这些特点也注定生物仿制药不可能完全和原研药一模一样，即使是同一家公司生产的同一种生物药，不同批次也会有差异，即使是同一批次，在储存、流通的过程中，生物药的结构和活性也不可避免的会有所变化。正因为生物药的这些特点，美国FDA给予生物仿制药的定义为“A biological product that is highly similar to a U.S. licensed reference biological product not withstanding minor differences in clinically inactive components, and for which there are no clinically meaningful differences between the biological product and the reference product in terms of the safety, purity and potency of the product”。也就是说尽管活性成分和特定生物产品小有差异，但高度相似，在安全性、纯度与疗效方面在临床上没有显著差异。
监管部门对于生物仿制药的管理既严格，又不确定
因为生物仿制药的有效成分不可能和原研药相同，直接导致监管上生物仿制药比化学仿制药更严格、复杂。比如化学药六类仿制除了常规的材料以外，仅需要提供原料药的质量，口服固体制剂18至24例的生物等效性试验，需要用工艺和标准控制药品质量的才需要进行不少于100对病例的临床实验等。但是因为生物仿制药和原研药不是同一种化合物，所以新药申报必须提供和原研药类似的从I期到III期的临床实验。有时上市后还要进行药品的安全监测或IV期临床。因为可以参照原研药的临床设计并且少走很多弯路，生物仿制药临床实验的成本依然低于原研药的成本，但是无容置疑远远高于化学仿制药。
最另药厂头痛的是，生物仿制药的审批要求还不确定，这样药厂很难进行生物仿制药项目的经济核算。欧洲仍然是全球生物仿制药监管的领导者，在2005年发布了审批途径法规，一年后就批准了首个生物仿制药。欧共体医药管理局（EMA）在2013年初发布了三项生物仿制药指导原则草案，涵盖质量问题、非临床和临床问题、为生物仿制药的开发提供更多明确的指导。其中“为了促进全球生物仿制药的发展和避免不必要的重复临床试验，可将申请人向EMA提交的临床研究和体内非临床试验数据与非欧洲经济区数据比较”部分有益于生物仿制药药厂进一步降低仿制的成本。
和欧洲相比，美国FDA要保守得多，到目前为止还没有出台生物仿制药的指导原则。而且美国FDA对生物仿制药更严格，要求提供大型的、关键性临床实验，以证明仿制药和原创产品在疗效和安全性的极度相似性。而且，即使生物仿制药最终被批准上市，其回报也不是非常确定。作为“平价药物法案”（the Affordable Care Act）一部分的“生物制品价格竞争和创新法案”（the Biologics Price Competition and Innovation Act），不仅要求药厂在监管部门审批之前提供侵权、专利有效性等文件，更重要的是要求仿制药制造商披露完整的开发卷宗。而其中的技术部分很难被原创公司专利覆盖。在生成生物药的过程中，有多种因素可能会影响到生物仿制药的质量，如分子设计、表达系统、细胞株类型、翻译后修饰(PTM)、不纯物和污染物、配方和辅料、包装容器、生产过程中的蛋白降解等。这些关键的技术经常受到原研药药厂的专利保护，而且这些专利的有效期通常迟于其它主要专利。所以这些潜在的专利诉讼，为生物药的仿制带来更多的不确定性。
技术门槛、生产成本、开发周期远高于化学仿制药
生物仿制药通过细胞或生物体生物合成，不仅工艺流程复杂，产品纯化难，而且每一个步骤，比如细胞培养、翻译后修饰、产品加工、纯化、储存和包装等各个环节的微小差别都可能会对最终产品的质量、纯度、生物特性以及临床疗效产生较大的影响。所以，生物仿制药的生产对于其生产条件的要求远比化学药苛刻，当然生产成本、设备以及技术门槛也更高。而且当前的分析技术还不能有效地表征生物药，其复杂性高度依赖生产过程，也正因为此，与原创药在质量、安全、免疫原性、耐受性的比较也高度依赖临床实验。尽管在作用机制相同，利用现有知识可以判断的情况下，可以使用外推数据来获得相应适应症，但多数情况下需要对每个适应症分别验证其安全性和有效性。这样，显著地延长了生物仿制药的开发周期。一般认为生物仿制药的研发通常需要8-10年，比化学药仿制药3-5年要长很多。开发一个生物仿制药的总投资也因此高达0.75-2.5亿美元，远远高于化学仿制药的开发成本，通常认为大约2-3百万美元。
审批缓慢、销售低迷、生物仿制药对制药具有影响甚微
由于生物药的复杂性，欧共体EMA和美国FDA对于生物仿制药的审批都持保守态度，通常审批时间较长。即使上市，因为生物仿制药开发成本高，导致仿制版和原研药相比也只便宜少许，通常在百分之十到三十之间，未必能建立起医生对使用这些产品的积极性。再加上对产品安全性和疗效的担忧，而且大部分国家明确要求生物仿制药不能自动替换，导致生物仿制药的销售持相对低迷状态。比如对化学药而言，专利过期通常意味着销售额的大幅下降，象礼来的Zyprexa在2011年专利过期，2012年的销售额从2011年的21.7亿美元降至2012年的3.6亿美元。不过这个规律对生物仿制药来说并不一定适用。比如安进的“重磅炸弹” Enbrel专利2012年10月到期，2013年前9个月的销售额不降反升，从一年前的28.8亿美元增至31.7亿美元。尽管这其中包括辉瑞放弃Enbrel市场转而销售Xeljanz的原因，但分析师预计明年的销售额至少保持在同等水平。当然，总体上说失去专利保护必然不利于生物制品的销售，但这个下降远远小于小分子化学药。
综上所述，由于生物药自身的复杂特征，导致仿制生物药要远比预期艰难得多。这不仅包括技术门槛、生产成本、投资力度和开发周期的三高一长，更重要的是监管部门对如何比较原研药和仿制版疗效和安全性也还在在探索当中，含有很多的不确定因素。“生物制品价格竞争和创新法案”的部分内容也有益于保护原研药的知识产权，这样直接导致生物仿制药的发展迟缓。当然，越来越多生物药的专利即将过期，药监部门对仿制生物药的指导原则也越来越具体，生物仿制药进展的速度也越来越快，相信十年之后会占整个制药业相当大的份额，预计接近百分之十五左右。
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