2017年11月13日 发布
应世界卫生组织（WHO）邀请，经国家食品药品监督管理总局批准，我院高凯研究员于2017年10月18日至22日赴瑞士日内瓦参加世界卫生组织第65届药品国际非专有名（INN）生物药咨询会议。参加此次会议的有来自包括美国FDA（CDER）、USP、加拿大、EMA、EDQM、英国MHRA和BP、德国BfArM和PEI、西班牙、俄罗斯、中国、日本PMDA、巴西、澳大利亚TGA、津巴布韦、叙利亚、巴拿马等国家的药品监管机构；法国、意大利、比利时、波兰、南非、日本、新加坡高校的INN与药学专家；以及世界知识产权组织、卫生组织等国际组织共计40余人参加此次讨论。研讨会由来自南非Western Cape University的INN资深专家Sarel Malan教授和世界卫生组织基本药物司INN处RaffaellaBaloccoMattavelli博士共同主持。
一、会议背景与内容
INN全称为International Nonproprietary Name Programme，国际非专有名称用以在全球用于识别特定的药品，对于药物的确切识别、处方安全、药品分发及对于全球卫生专业人员间药品信息的分享交流至关重要。WHO在本领域主要是依托专业委员会组织成员国药品管理部门和高校专家对进行INN命名。INN命名在化学药领域已形成了比较成熟的命名机制，并已达成国际共识，发达国家药典均也已采用。近年来以抗体药物和个体化治疗药物为代表的新型生物治疗药物、生物类似药研发增长对INN命名又提出了新的挑战，也是WHO和成员国药品监管机构在创新药品研发、药物警戒性领域所关注的新问题。
本届咨询会议的主旨在于，针对2017年5月召开的64届INN咨询会形成对单克隆抗体、融合蛋白、先进治疗产品（包括基因治疗与细胞治疗）拟定更新的命名原则、以及该原则在近期实施中的反馈进行讨论，并对目前接受的上述三类生物治疗药品的INN申请与命名建议进行讨论和决议。除单克隆抗体muromonab-CD3以外，所有的抗体药物按统一并不断更新的INN命名方案予以命名。迄今为止，每个单抗INN组成首先是具有一个随机生成的独特前缀，其贡献是主要利于发音并区别于其他INN，之后的亚词干A用以描述抗体所靶向的类别（分子，细胞和器官），亚词干B则用以描述抗体免疫球蛋白序列的种属来源，最后是词干mab用于表述抗体。Mab词干是用于结合特定靶标的，所有含有免疫球蛋白可变结构域的分子。这包括所有类别的完整免疫球蛋白，以及包括如Fab片段和较小的分子如单链可变片段（scFv）。这个命名原则自20世纪90年代初以来一直沿用，并完成了超过500个单抗药物的INN命名。然而近年来随着抗体药物研发的逐年攀升，利益相关者提出了对抗体药物INN命名原则的一些顾虑。首先因为单克隆抗体药物INN的申请数量一直在增加，因此导致命名一个独特全新、且易发音的单抗INN变得十分困难。其二，描述抗体免疫球蛋白序列种属来源的亚词干B，已经越来越多被用于其市场推广和营销。即使在没有科学数据支撑的前提下，与一些INN命名的中缀相比，其中的一些INN中缀被认为是更具有“优势”，因其暗示着此类产品具有比其他单抗药物在免疫原性方面具备优势（鼠源、嵌合、人源化、全人源）。
鉴于上述这些担忧，INN专家组决定修改单克隆抗体命名原则。在之前的修订工作期间，通过各种国际非专利名称咨询会议、特设会议讨论已经进行了广泛的磋商，并最终在第64届INN咨询会确定，建议除将表示兽用前词干“vet”合并入亚词干A中以外，停止使用描述抗体免疫球蛋白序列种属来源的亚词干B。而文献和其他出版物仍可以提供更广泛详尽的抗体药物确切来源、序列等信息。而这也将缓解规避在新单抗药物INN命名过程中，与现有抗体药物国际非通用名混淆的困难。更新的命名方式可能会产生更长的随机发音前缀，但也会导致单克隆抗体INN的命名具有更灵活的多样性。但在某些情况下，可能需要修改目标中缀以避免新老INN命名方案之间的冲突与混淆。
表1: 前述单抗药物INN命名原则
Prefix:
Substem A:
target class
Substem B:
the species
Stem:
random
-b(a)- bacterial
-a- rat
-axo- rat-mouse (pre-substem)
-e- hamster
-i- primate
-o- mouse
-u- human
-vet- veterinary use (pre-substem)
-xi- chimeric
-xizu- chimeric-humanized
-zu- humanized
-mab
-am(i)- serum amyloidprotein(SAP)/amyloidosis (pre-substem)
-c(i)- cardiovascular
-f(u)- fungal
-gr(o)- skeletal muscle mass related growth
factors and receptors (pre-substem)
-k(i)- interleukin
-l(i)- immunomodulating
-n(e)- neural
-s(o)- bone
-tox(a)- toxin
-t(u)- tumour
-v(i)- viral
表2: 现行更新的单抗药物INN命名原则
Prefix:
Substem A(仍在修订补充中):
target class
Stem:
random
-ba- bacterial
-mab
-ami- serum amyloid protein
(SAP)/amyloidosis (pre-substem)
-ci- cardiovascular
-fung- fungal
-gros- skeletal muscle mass related growth
factors and receptors (pre-substem)
-ki- interleukin
-li- immunomodulating
-ne- neural
-os- bone
-toxa- toxin
-ta- tumour
-vet- veterinary use (pre-stem)
-vi- viral
会议首先由RaffaellaBaloccoMattavelli博士介绍了新版本单抗药物INN命名原则实施后半年来的情况，以及介绍了有瑞士诺华公司(Novartis)、美国抗体协会（Antibody Society）就本命名原则的建议、意见。之后分别由来自英国和意大利的INN资深专家Dr Robin Thorpe、Dr James Robertson、Professor MenicoRizzi就单抗、融合蛋白、先进治疗产品更新的INN命名原则进行了介绍，并就命名原则的理念展开讨论。高凯研究员结合前期INN委员会向参会代表布置的命名审议工作提出了2个方面的建议：
1. 虽然更新的抗体INN命名避免了前述原则的一些问题，但亚词干A的含义包括靶向的物种（细菌、真菌、病毒）、靶向蛋白的类型（细胞因子、毒素）、适应症（肿瘤）、组织器官（心血管、骨）、药物作用机制（免疫调节）等，其涵盖范畴过于多样化和宽泛，而且新型各类抗体药物研发层出不穷，应就亚词干及INN中缀的收录原则及其详略进行规范，而非随机定义，以便于未来医药工作者在信息分享与药物警戒监测中的信息过滤。
2. 鉴于抗体药物INN申请时，绝大多数产品仍处于研发阶段，其作用机制与适应症范畴尚不完全明确，因此在INN命名中应尽可能避免涉及药物适应症的信息。
该两条建议均得到与会专家的认可，WHO INN处负责人RaffaellaBaloccoMattavelli博士也就后续起草关于抗体INN命名词根、词缀收录工作原则文件的起草，征询了与会专家的意见，在获得肯定后拟开始起草。之后就此次会议前期收到的包括单抗、抗体融合蛋白、酶、激素、细胞核基因治疗产品在内的110个创新生物药INN命名申请进行了逐一审议。鉴于会议召开前5个月，WHO INN处已经先期在INN网络系统中对专家授权，并邀请专家结合更新后的命名原则，对分4批产品命名草案进行了先期的预审。与会专家结合数据库中每个产品结构、作用机制、拟定适应症、候选的5-8个INN命名提案表述个人意见，并就具有争议的命名进行了表决。本次会议审议的生物药中，有两个来自中国生产单位PD-1靶点单抗药品的INN申请，经讨论后决定赋予苏州信达Sintilimab和上海君实Toripalimab的单抗INN名称。这也反应了随着我国生物药研发的不断进步，在我院的引领下国内研发机构对于产品国际化、注重国际原则和技术标准的意识已经得到逐步提高。
会议期间世界卫生组织基本药物司INN处RaffaellaBaloccoMattavelli博士就INN公示出版及未来工作，与部分兼任出版编辑的INN委员进行了闭门讨论。同时就INN BQ议题进行了通报和讨论。2015年10月的61届INN咨询会上，INN专家委员会向世界卫生组织提出了实施Biological Qualifier (BQ)的建议。BQ将是一种适用于包括生物类似药（SBP）在内的生物治疗药物的新型全球标签，治疗产品（SBPs）在内的所有生物治疗药物，并且INN专家们与利益相关者认为，这些药物将增强这些药物在处方、分发和药物警戒监测的安全性。这也将避免目前成员国制定各自SBP的命名方案而导致的监管混乱。2017年5月WHO 基本药物司召开了旨在推动生物类似药可及性的专家咨询会议（Expert Consultation on Improving Access to and Useof Similar Biotherapeutic Products），来自英国、澳大利亚、意大利等国监管机构和高校的参会INN专家进行了简要的口头会议报告，并就此会议报告中关于因无法达成BQ使用的共识而无限期延迟BQ推广使用的结论，与5月会议实际讨论内容、以及INN专家委员会得到的各方面反馈不一致问题进行了阐述。因此专业委员会经讨论后，就延迟BQ推广使用的结论向现任WHO总干事DrTedrosAdhanomGhebreyesus进行复议，希望能就此决定进行重新讨论，并制定切实可行的未来工作方向。
二、会议体会及收获
参加此次会议收获很多，特别是熟悉了单克隆抗体等生物药INN命名的最新原则和进展，相关理念信息的分项也将便利于我国生物药品命名、药物警戒监测机制的进一步建立完善并国际接轨。同时进一步了解了对国际组织在技术标准、法规制定过程中如何向利益相关者保持透明、分项监管理念的机制。我院单抗室承担十二五国家重担新药创制重大专项“抗体类生物大分子药物质量属性分析标准物质及评价方法研究平台”课题（2014ZX09304311-001），课题执行期间在监管科学领域也在不断对国内研发机构宣贯来自我院、总局和国际组织的最新进展和标准要求，在确保我国创新生物药安全有效的基础上，积极推动的研发成果的国际化。本次会议审议的生物药中，有两个来自中国生产单位PD-1靶点单抗药品的INN申请，经审议通过正式获得创新药物全球唯一的药品非专利名称，这也反应了随着我国生物药研发的不断进步，在我院的引领下国内研发机构对于产品国际化、注重国际原则和技术标准的意识已经得到逐步提高。
（生物制品检定所供稿）
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