编者按：过去的10年中，《抗体观察》系列文章一年一度向广大科研工作者提供有关抗体治疗研究与药物开发相关的数据汇总。2018年已近尾声，笔者希望借由Hélène Kaplon与Janice M. Reichert两位作者的总结，对2018全球抗体药物研发情况做一简单回顾，对2019年及未来的抗体药物市场做一展望。
本文将着重回顾并盘点2018年美国及欧盟批准上市的13款抗体药物。其中，十种产品为非肿瘤适应症药物、一种用于人免疫缺陷病毒（HIV）感染以及两种肿瘤治疗药物。
本文转载自华人抗体协会战略合作伙伴‘生物制药小编’，作者：喋喋喋喋，编辑：细胞房间。
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erenumab（诺华）
2018年5月17日，美国食品药品管理局（FDA）批准erenumab-aooe（商品名Aimovig，中文名伊洛尤单抗）上市，用于预防成人偏头痛症。Erenumab是靶向降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）受体的全人源IgG2单克隆抗体，通过拮抗CGRP受体功能抑制偏头痛发作。本生物制品通过每月一次的皮下注射（subcutaneous injection，SC）进行治疗。本品上市主要基于以下三项临床数据：第一项研究（STRIVE，NCT02456740）涉及955名具有间歇性偏头痛病史的患者，受试患者每月偏头痛天数（monthly migraine days，MMD）较安慰剂组（超过6个月）减少1至2个月。第二项研究（ARISE，NCT02483585）包括577例具有偶发性偏头痛病史的患者，长达三个月的治疗过程中，受试患者平均MMD较安慰组减少1天。第三项研究（NCT02066415）评估了667位慢性偏头痛病史的患者，接受erenumab-aooe治疗的患者平均MMD较安慰剂组减少了2.5天。2018年7月26日，Aimovig获欧盟上市许可，通过皮下注射预防每月发作4次以上的成人偏头痛发作。
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fremanezumab（梯瓦制药）
2018年9月14日，FDA批准了fremanezumab-vfrm（商品名AjovyTM）上市，用于成人偏头痛的预防性治疗。Fremanezumab是与CGRP结合的人源化IgG2单克隆抗体，给药方式为每月一次（225 mg）和每季度一次（675 mg）的皮下注射。在一项临床Ⅲ期研究（NCT02629861）中，给药225 mg组患者平均MMD从8.9天减少至4.9天，给药675 mg组患者平均MMD从9.2天降低至5.3天；安慰剂组患者平均MMD范围在6.5至9.1天。AjovyTM目前正在欧洲药品管理局（EMA）进行上市许可审查。
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galcanezumab（美国礼来公司）
2018年9月27日，FDA批准了galcanezumab-gnlm（Emgality®）用于成人偏头痛的预防性治疗，至此Emgality®成为2018年获批该偏头痛适应症的第三个抗体药物。与fremanezumab类似，galcanezumab是靶向CGRP的人源化的单克隆抗体，推荐剂量为首次240 mg（连续注射，每次120 mg），随后每月注射120 mg。其上市批准基于针对偶发性偏头痛患者的两项Ⅲ期临床试验EVOLVE-1（NCT02614183）和EVOLVE-2（NCT02614196）以及慢性偏头痛Ⅲ期临床试验REGAIN（NCT02614261）。EVOLVE-1显示，给药组患者与安慰剂组的2.15天相比，平均MMD减少天数分别为4天（120 mg）与3.8天（240 mg）。EVOLVE-2显示，给药组患者相比于安慰剂组的1.85天，平均MMD分别减少了3.7天（120 mg）与3.6天（240 mg）。2018年11月，欧盟委员会（EC）授予Emgality®上市许可，用于预防每月至少发作4次的成人偏头痛。
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burosumab（日本协和麒麟与Ultragenyx合作开发）
2018年2月19日，欧盟批准了burosumab（商品名Crysvita）上市申请，用于治疗一岁及以上儿童和成人的X连锁低磷佝偻病（X-linked hypophosphatemia，XLH）；FDA于2018年4月17日批准其上市。Burosumab为重组全人源IgG1单克隆抗体，结合并抑制成纤维细胞生长因子23（fibroblast growthfactor，FGF23）的生物学活性；FGF23通过调节磷酸盐排泄和肾脏内活性维生素D的形成，降低血清中磷酸盐与活性维生素D含量。Ⅲ期临床研究（NCT02526160）显示，68名XLH成人患者每4周按1 mg/kg皮下注射治疗24至48周后，94%的患者达到并维持了高于正常值下限（2.5 mg/dL）的血清磷酸盐水平，而安慰剂组仅7.6%（p< 0.001）。Crysvita同时获得欧盟与美国孤儿药资格（OrphanDrug），FDA批准其为儿科XLH的突破性疗法（BreakthroughTherapy Designations，BTD），它也是全球第一个获批用于XLH治疗的生物制品。
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ianadelumab（夏尔制药集团）
2018年8月23日，FDA批准了lanadelumab-flyo（商品名TakhzyroTM）用于预防12岁及以上患者遗传性血管性水肿（hereditaryangioedema，HAE）。HAE是罕见的常染色体遗传病，患者身体各部位（包括面部、腹部、手足部、生殖器甚至喉咙）严重肿胀反复发作，甚至阻塞气道危及生命。HAE患者C-1抑制剂缺乏或功能失调，不具备血浆激肽释放酶（plasmakallikrein，KLK）的正常调节功能，KLK活性增加以致血管性水肿反复发作。Lanadelumab为靶向血浆KLK的全人源IgG1单克隆抗体，可特异性结合并抑制血浆KLK蛋白活性，有效防止水肿发作。获FDA批准是基于纳入125例HAE患者的多中心随机、双盲且平行的临床Ⅲ期HELP试验（NCT02586805）数据。该研究显示，长达26周时间内，每两周皮下注射300 mg的治疗组患者平均每月HAE发作次数较安慰剂组减少了87％（P<0.001）；每4周施以300 mg的治疗使患者每月HAE发作次数较安慰剂组减少了73％。试验中最常见的不良反应包括注射部位疼痛、病毒性上呼吸道感染、头痛、注射部位皮疹及瘀伤、头晕和腹泻。2015年，TakhzyroTM被欧盟委员会授予孤儿药资格，并获得EMA的加速审查；FDA此前授予其BTD认定与孤儿药资格。2018年11月欧盟药监局批准其以相同适应症上市。
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caplacizumab（赛诺菲子公司Ablynx）
欧盟委员会于2018年8月31日发布了caplacizumab（商品名Cablivi™）的上市许可，用于治疗成人获得性血栓性血小板紫癜（acquired thrombotic thrombocytopenic purpura，aTTP）。aTTP为急性且超级罕见的自身免疫性凝血障碍，主要表现为大量血凝块造成的严重血小板减少与组织缺血。Caplacizumab是特异性靶向血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）的人源化双价纳米抗体，可阻止血小板凝集与微小血凝块（microclot）的形成。 FDA已授予其快速通道资格（Fast Track）和优先评审资格（Priority Review），预计评审决策时间为2019年2月6日。欧盟批准其上市申请是基于一项临床Ⅲ期试验HERCULES（NCT02553317），共招募了145名aTTP急性发作的患者，按照1:1比例随机接受Caplacizumab或安慰剂及标准治疗方案，即血浆置换（plasmaexchange，PEX）和免疫抑制。患者首次采用静脉注射给药，后续采用10 mg/次，每日一次的皮下注射方式，试验主要终点为血小板计数正常反应时间。与安慰剂组相比，Caplacizumab使血小板计数正常反应时间缩短至60%，急性aTTP患者病情得到了更快缓解；给药组病情复发减少了71%，提示本品治疗维持了对血小板的保护作用。aTTP相关死亡与重大血管栓塞事件显著减少（11.4% vs 43.2%），目前正在进行对已完成HERCULES的为期三年的随访研究（NCT02878603）。
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mogamulizumab（日本协和麒麟制药）
2018年8月8日，FDA批准mogamulizum kpkc（商品名Poteligeo®）用于治疗至少接受一次全身系统治疗后复发或难治性蕈样真菌病（mycosisfungoides，MF）与Sézary综合征（SS）的成年患者，给药方式为静脉注射。MF与SS是为皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneous T cell lymphoma，CTCL）常见的疾病亚型，属于罕见且难治的非霍奇金淋巴瘤。Mogamulizumab是靶向肿瘤细胞高表达的CC趋化因子受体4（CC chemokine receptor，CCR4）的人源化单克隆抗体。生产方面使用了已获专利的自家POTELLIGENT®抗体平台技术，利用专有的岩藻糖转移酶匮乏型CHO细胞，生产低/无岩藻糖、高亲和力结合FcγRIIIa（CD16a）且具有抗体依赖的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）的增强型抗体。FDA此前接受其生物制品许可申请（BLA）并授予其优先评审及孤儿药资格。基于一项入组372名患有复发性MF和SS患者的随机、开放标签、多中心且同活性药物对照的临床Ⅲ期试验（NCT01728805）数据，受试地点分别位于美国、欧洲、日本与澳大利亚。与对照组（伏立诺他）相比，Mogamulizumab显著延长患者的中位无进展生存期（progression free survival，PFS）（7.6个月vs 3.1个月）。常见不良反应包括输液反应、皮疹、疲劳、腹泻、上呼吸道感染、肌肉骨骼痛、皮肤感染、发热、水肿及恶心呕吐等。2012年首次在日本获批用于治疗复发或难治性CCR4阳性的成人T细胞淋巴瘤。Poteligeo®在2016年被欧盟批准为孤儿药，2018年11月获得欧盟上市许可，FDA获批适应症相同。
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moxetumomab pasudotox（阿斯利康）
2018年9月13日，FDA批准moxetumomab pasudotox-tdfk（商品名Lumoxiti）用于治疗已接受过至少两次嘌呤核苷全身治疗的成年复发或难治性毛细胞白血病（hairycell leukemia，HCL）患者。HCL是进展缓慢的淋巴增殖性白血病，伴随异常的B细胞与淋巴细胞增加，引起感染、出血与贫血等症状，尚无有效的治愈方案。本品由CD22单链可变区片段（single-chain antibody fragment，scFv）与截短形式的假单胞菌外毒素PE38融合的抗体偶联药物（antibody-drugconjugate，ADC）。CD22为HCL细胞上高表达的I型跨膜蛋白，与Lumoxiti结合后，毒素经细胞内化、加工修饰后被释放，促进肿瘤细胞凋亡。一项单臂、多中心、开放标签的关键性研究（NCT01829711）显示，在对80名（79%男性、中位年龄60.0岁）复发或难治性HCL患者长达16.7个月的随访中，moxetumomab pasudotox治疗的持久完全缓解率（complete response rate，CRR）即主要终点达到30%，CRR达到41%，客观缓解率（objectiveresponse rate，ORR）达到75%。多数完全缓解患者达到微小残留病变（minimalresidual disease，MRD）状态（82%，27/33）。虽然给药早期存在中和抗体风险，但是伴随重复给药，检测到的免疫原性并未增加。FDA曾授予其快速通道与优先审查资格，并授予其用于毛细胞白血病的孤儿药资格。
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cemiplimab（赛诺菲）
2018年9月28日，FDA批准cemiplimab-rwlc（商品名Libtayo），用于转移性皮肤鳞状细胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma，CSCC）或局部晚期不可切除的CSCC患者。Cemiplimab为靶向PD-1的全人源抗体，是全球第六个上市的针对PD-1/PD-L1靶点的抗体药物。FDA在2017年CSCC适应症方面授予其突破性药物（BTD）地位。FDA对Libtayo的上市批准是基于单臂、多中心、开放标签、非随机的临床II期试验（EMPOWER-CSCC-1，NCT02760498）与晚期CSCC扩展队列的临床I期试验（NCT02383212）。研究共招募了108名患者（75名患有无法手术的转移性CSCC，33名患有局部晚期CSCC）。长达6个月的随访时间内，患者总缓解率（overall response，OR）达到46.3%，疾病控制率（disease control rate，DCR）达69%，有61%患者反应持续时间（responseduration，DoR）超6个月。2018年4月，EMA已接受其针对局部晚期不可切除转移性CSCC患者的上市许可申请，审查预计于2019年上半年结束。
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ibalizumab（中裕公司）
2018年3月6日，FDA批准ibalizumab-uiyk（商品名Trogarzo，中文名伊巴珠单抗）用于接受过现有多种HIV药物治疗均无效果的成年HIV患者。Ibalizumab为人源化IgG4单克隆抗体，远离MHC II结合位点与CD4＋T细胞受体的第二胞外结构域结合，为静脉滴注的HIV病毒抑制剂。它曾被FDA授予Fast Track，Priority Review，BTD以及Orphan Drug资格。单中心临床III期试验（NCT02475629）数据显示，292名入组时HIV-RNA拷贝数在1000以上的患者，在接受首次2000mg给药后经过7天再次接受病毒拷贝数测试，随后每两周接受800 mg药物治疗。主要研究终点为病毒拷贝数降低0.5 log10以上的患者比例。研究的第25周，43％的患者病毒载量低于50，而50%患者病毒载量低于200；55％和48％患者病毒载量分别减少超过1log10与2log10。至少5％的受试者中最常见不良反应为腹泻、头晕、恶心和皮疹。4名患者死于其它基础疾病，1名患者出现与治疗相关的免疫重建炎症综合征。Trogarzo已于2018年8月28日向EMA提出上市申请。
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tildrakizumab（印度太阳药业）
2018年3月20日，FDA批准了tildrakizumab-asmn（商品名Ilumya）用于治疗成人中度至重度斑块状银屑病。Tildrakizumab是人源化IgG1κ单克隆抗体，能够靶向IL-23的p19亚基并阻断其与IL-23受体结合，抑制细胞因子与趋化因子释放。FDA批准基于两项临床III期试验（NCT01729754、NCT01722331）结果，患者随机按比例分为给药200 mg：给药100 mg：安慰剂组（2:2:1）或给药200 mg：给药100 mg：安慰剂：依那西普50 mg（2:2:1:2）。在第0周与第4周完成初始剂量给药后，每12周皮下注射一次。患者在开始研究前身体牛皮癣覆盖率达到30%，12周治疗后对比安慰剂参与组10%的改善率，给药组200 mg与100 mg剂量均耐受良好，患者银屑病面积严重指数（psoriasis area and severity index，PASI）也有所下降。2018年9月，Ilumetri获欧盟EMA批准，用于治疗成人中度至重度斑块状银屑病。
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emapalumab（Novimmune联合Sobi公司）
2018年11月20日，FDA批准emapalumab-lzsg（商品名Gamifant）用于治疗小儿（新生儿及以上）和成人患者原发性噬血淋巴组织细胞增生症（hemophagocyteslymph histiocytosis，HLH）。HLH是家族性常染色体隐性疾病，患者免疫调节异常，体内IFNγ呈高表达，是恶性炎症的临床综合征，发热、凝血障碍、高铁蛋白血症及器官肿大等临床表现，死亡率高，归类为孤儿病。Emapalumab为靶向干扰素γ的全人源抗体，通过抑制IFNγ活性抑制疾病进展。Gamifant获得FDA授予的BTD认定和孤儿药资格，同时获得了优先审评资格。FDA批准基于一项多中心、单臂、开放标签的II/III期临床数据，27名对常规疗法呈低响应或不耐受的原发性HLH患者，在接受6个月Gamifant与地塞米松联合治疗后，总缓解率达63%，70%患者达到继续接受造血干细胞移植的治疗阶段。主要副作用包括感染及其他给药引起的毒性反应；一位患者发生疑似IFN-γ中和病原体感染，未发现脱靶现象。目前已向EMA提交针对成人HLH的上市申请。
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ravulizumab（亚力兄制药公司）
2018年12月21日，FDA批准ravulizumab（商品名Ultomiris）上市，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）。PNH为罕见的衰竭性血液疾病，患者免疫系统中补体失控激活造成红细胞破裂（溶血），具有隐匿性、突发性与反复发作等特点。除血红细胞被破坏造成的感染与脱力，还伴随严重贫血、呼吸急促、血尿、肾病和反复疼痛，预计三分之一的PNH患者诊断后生存期不超过五年。Ravulizumab为靶向C5蛋白的人源化单克隆抗体，通过抑制补体级联中的游离C5蛋白活性，阻止红细胞破裂。通过基因工程改造Fc区，提高了Fc-FcRn在pH 6.0时的亲和力，将半衰期延长至42天；因此长效性，患者只需每8周接受一次静脉注射治疗。获批FDA主要基于两项头对头III期临床试验，共入组约440例PNH患者，其中包括246名初治（未接受过补体抑制剂治疗）患者与195名接受过Soliris（eculizumab，PNH标准疗法）治疗后转换为Ultomiris的患者。在第一项随机、开放标签和多中心的III期临床（NCT02946463）研究中，对初治患者随机分组分别给予Ultomiris与Soliris治疗，对比其非劣效性。在长达26周治疗过程中Ultomiris可在8周的给药间隔内持续抑制补体C5蛋白。与Soliris相比，Ultomiris达到了避免输血与维持正常乳酸脱氢酶（LDH）这两项主要终点，同时达到包括LDH水平变化百分比、慢性疾病疗法功能评估（FACIT）、突破性溶血和血红蛋白水平稳定的患者比例等4项次要关键终点。第二项III期临床（NCT03056040）研究的入组患者此前已接受超过6个月的Soliris治疗。结果提示，接受Soliris且病情稳定的患者随机替换为Ultomiris治疗安全有效，主要终点与4个关键次要终点全部达到。头痛和上呼吸道感染为最常见不良事件，严重不良事件包括发热和溶血反应。目前正在EMA进行上市许可审查。
2018年美国与欧盟批准的上市抗体汇总[1]
小编点评：
抗体类药物在2018年进入偏头痛市场这片广袤蓝海。曾有行业预测表明，率先上市的CGRP抑制剂类偏头痛药物，将获得约125亿美元的年销售数据。在该适应症方面，Aimovig遥遥领先于Ajovy和Emgality。Aimovig已于2018年5月17日上市，预计2022年销售额可达11.7亿美元；国内方面，国内大约有1300万偏头痛患者饱受疾病困扰。早在2017年12月18日被CDE纳入优先评审，预计很快将获得NMPA批准。
按照PD-1药物市场目前局势，Keytruda、Opdivo与Tecentriq三分天下，K药霸主地位不可撼动，后起之秀的Bavencio、Imfinzi与Cemiplimab在二类适应症方面能否发挥最大的竞争力，目前尚未可知。
Ultomiris可谓Soliris的升级版。在此之前，Soliris为治疗PNH的标准疗法，而Alexion公司超过90%的销售额均来自此产品。2017年Soliris在全球销售额达28.43亿美元，是全球最昂贵也是最畅销的孤儿药之一。预测2025年，Alexion公司可手握这两把利刃斩获56亿美元销售额，市场独占期也将延长至2035年。
参考文献
1. Hélène Kaplon & Janice M. Reichert (2018): Antibodies to watch in 2019, mAbs, DOI: 10.1080/19420862.2018.1556465
2. 各大公司官网
3. 图片来自网络
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