甲状腺结节性疾病超声诊疗的研究进展​

作者：何晓娜，张小鹏，王斌儒，兰州大学第二临床医学院；刘海鹏，陈晓，兰州大学第二医院

甲状腺结节性疾病临床较常见，有文献报道触诊可发现近5%的结节，超声可发现10%～67%；尸检可发现50%。尽管甲状腺结节的发病率高，但仅有5%～10%为恶性；甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，也是所有癌症中增长速度最快的癌症；甲状腺癌占所有癌症的1%，其中乳头状癌占大多数，分化良好的甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）占甲状腺癌的75%～90%，并且预后相对较好，但是术后复发率可达30%。因为甲状腺癌病程进展相对较慢，所以与其诊断相关的一些研究才得以完成，而且早期甲状腺癌是有可能被治愈的。

无创能为潜在恶性的甲状腺结节提供必要的诊断信息，在临床实践中被视为有价值的诊断方法。Cheng提出目前高分辨超声是评估甲状腺结节性质的首选方法，且不再仅能区分结节的囊实性，在区分结节的良恶性方面也起重要作用。现通过查阅近年中英文文献，总结各种超声方法对甲状腺结节性疾病的诊断价值和不足之处，指导临床医师做出相对准确的诊断，以及为制定合理的治疗方案提供依据；同样对各种超声引导下微创性治疗的临床意义及不足之处进行文献综述。

1.甲状腺结节性疾病超声诊断进展

超声因实用性、低成本、患者无不适和无辐射等优点已成为评估甲状腺结节性质的首选检查方法。另外超声还可以发现触诊阴性的结节，估计结节大小、甲状腺肿体积，以及指导细针穿刺活检（fine needle aspiration biopsy，FNAB）。仔细分析甲状腺结节超声的主要声像图特征，可以帮助临床工作者选择进一步行FNAB检查的结节。FNAB已被证明可以提高诊断的阳性率，且对越来越多的小结节进行活检时是必不可少的。

1.1二维灰阶超声

二维超声图像是以被检查部位的人体解剖结构的回声反射组成，属于形态学诊断。恶性结节超声声像图一般具有以下特征：形状不规则、边界欠清晰、实性结节、纵横比＞1、低或极低回声、微钙化、无或不完整声晕、后方回声衰减。而边界清晰、回声偏低、内部回声均匀、血流信号缺乏多提示为良性结节。孙开荣研究报道单发、低回声结节、形态不规则、边界不清晰、结节内有点状钙化并且钙化灶多不伴声影是PTC的特异性标志。

Salehi等研究显示无声晕、低回声及微钙化在灰阶超声的影像学表现更有可能与恶性结节有关。由于营养不良，钙晶体形成或滤泡性萎缩，甲状腺结节有时会被大量钙化、钙沉积而形成微钙化。可见，甲状腺结节微钙化并非恶性结节特有超声特征。另有报道称微钙化具有相对较高的特异度（84%），但是对甲状腺恶性结节的灵敏度低（58%）。Remonti等的Meta分析显示没有任何单一的超声特征可以准确鉴别甲状腺结节的良恶性，但是微钙化、纵横比＞1、边界不规则、中心血管化及缺乏弹性提示恶性结节的可能性更大。

1.2彩色多普勒超声

彩色多普勒超声所表现的结节中心血管化、偏中心血管增多及较高的结节内部动脉血流阻力指数（resistance index，RI）更有可能与恶性结节有关。目前多数学者认为恶性结节内部血流信号较丰富而杂乱，RI≥0.70，恶性肿瘤的生长依赖于新生血管的形成与生长，血流丰富；RI＜0.70，良性结节呈边缘血流，内部血流信号呈点状稀疏，肿块周边多为规则的环绕血流信号。

Bastin等提出甲状腺结节内部血流RI＞0.7作为鉴别良恶性肿瘤的界值更有价值。Summaria等研究结果表明，彩色多普勒超声可以为甲状腺恶性结节提供高度预测信息，尤其是甲状腺结节同时存在多个超声特征及血流模式时。Sultan等以定量的方法研究了3个区域（结节中心、结节边缘和周围组织）的3个参数（血管部分区域、平均流速指数和流量指数），发现结节中心血管部分区域是最有效的结节性质预测参数，其灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值均接近90%。

1.3三维成像技术

三维超声成像技术能多角度、多切面、形象直观地对感兴趣区域进行切割，可以显示感兴趣区的结构整体的空间分布及内部血运情况，提供形象直观的三维立体图像，可以更好地观察病变结节与周围组织的关系。韩露等对47例共57个结节进行二维及三维超声检查，并与术后病理检查做对比，发现二维超声鉴别甲状腺结节良恶性诊断符合率为75.0%，而三维超声为91.7%，可见三维超声对甲状腺结节性质的判断更为准确。刘晨等指出三维超声与能量多普勒联合应用可以从体积、容量及血管指数、血流指数、血管血流指数等方面定量对病变结节进行分析，避免二维超声对病变结节血流分析方面的片面性。

三维能量多普勒的定量分析不仅能更加清晰地显示甲状腺结节解剖结构、与周围组织的关系及内部血流空间分布情况，得出客观的结论，还可避免操作者因主观及经验性因素而干扰结果的准确性。三维能量多普勒为三维超声诊断甲状腺结节良恶性开拓了新思路，可为临床医师提供一定的参考价值。

1.4弹性成像技术

弹性成像技术由Ophir等于1991年首先提出，是一种比较敏感和准确的评估组织硬度的方法，在乳腺癌、前列腺癌和肝癌中具有良好的诊断性能。许多研究均认为甲状腺恶性结节比良性结节坚硬，而良性结节比甲状腺正常组织坚硬。

1.4.1实时弹性成像（real-time elastography，RTE）

RTE利用超声探针放置在患者的颈部，应用光和恒压，利用软件追踪组织的位移，根据组织的硬度显示不同的颜色。蓝色代表硬组织，红色显示软组织，绿色指具有中度弹性的组织。Trimboli等研究表明虽然RTE诊断甲状腺结节良恶性的灵敏度（81%）与常规超声和彩色多普勒超声接近（85%），但是RTE评估加入到甲状腺结节危险分层（B型超声下结节的特征）中，其灵敏度会显著增加（97%）。Bojunga等Meta分析纳入8个研究共639个结节结果显示合并灵敏度为92%（95%CI88%～96%），合并特异度为90%（95%CI85%～95%），提示RTE在甲状腺结节的评价中具有较高的敏感性和特异性。

Hu等关于比较RTE和剪切波弹性成像（shear wave elastography，SWE）技术的Meta分析结果显示，RTE的灵敏度、特异度和汇总受试者工作特征曲线（summary receiver operating characteristic curves，SROC）及曲线下面积（area under curve，AUC）分别为84%、90%和0.94，而SWE的灵敏度、特异度和SROCAUC分别为79%、87%和0.83。RTE的特异性在统计学上高于SWE，表明与SWE相比，RTE可能更准确地鉴别良恶性甲状腺结节。

1.4.2SWE

SWE技术受应力集中程度的影响较小，其剪切模量与图像对比度的转化效果较好，在深度上表现出明显的信噪比，且受成像区域前滑移运动的影响较小。此外，其对结节的局部弹性评估不受附近硬区域的存在或结节囊性变的影响。SWE不受操作者经验及水平影响、可重复性好、可定量分析。Lin等Meta分析结果显示SWE鉴别甲状腺恶性结节的合并灵敏度为84.3%，合并特异度为88.4%，SROCAUC93%；Zhang等的Meta分析纳入5个研究总698个结节，合并灵敏度、合并特异度、SROCAUC分别为84%、90%和0.92。以上研究均提示SWE在鉴别恶性甲状腺结节时具有较高的敏感性和特异性，且是一种非常准确的诊断方法。

SWE阴性预测值高，可以减少不必要的活检，是一种很有前途的筛查工具，可用于对甲状腺结节的常规影像学检查。也有报道称某些因素可能影响甲状腺结节的硬度而导致弹性成像诊断出现一定的偏差，如一些恶性结节内出现出血和坏死则可能会降低结节的硬度，导致假阴性结果。Kim等指出定量SWE有助于区分良性和恶性结节，尽管SWE（69.3%）和常规超声（67%）预测甲状腺恶性肿瘤的性能相当，但是定量SWE和常规超声结合应用对甲状腺恶性肿瘤具有较高的特异度（从59.7%增加至82.5%）；该研究还观察到恶性结节比良性结节表现出更高的弹性指数，提出可以通过提供有关组织弹性和病灶组成的定量信息来指导针对甲状腺结节的治疗。

1.5对比增强超声（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）

CEUS是一种在低机械指数下通过静脉注射超声造影剂的技术，能实时观察病灶的状态和邻近组织的血流灌注。CEUS已广泛应用于胰腺、肝脏、子宫、肾脏、前列腺及其他器官的检查。随着浅表器官诊断手段的升级和成像技术的发展，甲状腺造影的临床应用也在增加。甲状腺是一种血液供应丰富的器官，在甲状腺结节的良性和恶性之间可能存在不同的脉管特征。CEUS可显示微循环流动的微气泡，以显示感兴趣区域的微血管灌注。良性甲状腺结节对造影剂一般表现为“快进慢出”、内部回声、界限清晰、环形、均匀和高增强；相比之下，恶性结节则显示“慢进快出”，早期低增强，造影剂向中心、边缘性、非均匀分布，以及边界不清晰。

对比影像学中良性和恶性结节的差异，主要与结节的生长模式有关。恶性结节的血管结构非常复杂，在边缘部位密度较大，但在中心区域相对稀少，这就解释了恶性结节的血液供应呈向心增强的原因。Chen等研究表明PTC癌结节对造影剂表现为“快进快出”。故甲状腺微小乳头状癌的CEUS特征具有相对的特异性，可以提高诊断的准确性，并为甲状腺微小乳头状癌的治疗提供有价值的信息。

总之，CEUS是一种很有前途的鉴别甲状腺结节良恶性的诊断技术，可以提供更多关于结节微循环的信息。结合不同的CEUS指标，鉴别甲状腺良性病变的诊断准确率将得到改善，以避免患者进行不必要的外科手术。

1.6超声引导下FNAB

FNAB是甲状腺结节术前定性最有价值的诊断方法，文献报道的超声引导下FNAB的准确度可达85%～94%，FNAB显示良性的结节可使患者避免不必要的手术治疗，使FNAB显示恶性的结节尽早手术避免延误最佳治疗时机。FNAB存在其固有的局限性：无法诊断率和假阴性率。FNAB无法诊断率可达15%～20%；假阴性率可达3%～21%，可延误最佳治疗时机及影响预后。Godazandeh等研究结果显示甲状腺结节的大小在预测恶性肿瘤时并不可靠，不应用于医疗决策；直径≥4 cm的结节FNAB敏感性降低，并具有较高的假阴性率。

也有研究表明，甲状腺结节直径的大小并不会影响超声引导下FNAB的诊断价值，这一发现反映了准确、合理的诊断工作和临床管理对诊断恶性肿瘤和手术决策的重要性。尽管FNAB存在一定的局限性，但仍是术前甲状腺结节特征描述的金标准。Bomeli等研究表明分子生物标志物在鉴别FNAB标本良恶性方面具有巨大的潜力，并且可以作为细胞学的一个强有力的辅助工具。细胞学和分子生物标志物是外科医师用来确定甲状腺手术范围的主要诊断方法。

越来越多的证据表明，FNAB的无法诊断率和假阴性率可以通过分子诊断方法来弥补，该方法是利用甲状腺结节分子病因学的知识，对甲状腺癌的转录和突变情况进行综合分析，但是这项技术非常昂贵。

2.甲状腺结节性疾病超声治疗进展

外科手术切除甲状腺腺体后，由于缺乏腺体功能，患者需要终生药物替代治疗，严重影响患者的生活质量。尤其在结节体积小的情况下，患者很难决定是否接受手术。因此，在试图治疗肿瘤的同时，保持正常的腺体组织也非常重要。经皮乙醇注射、射频消融、激光消融和微波消融等此类的微创性新技术越来越多地应用于临床。

2.1超声引导下经皮乙醇注射（ultrasound-guided percutaneous ethanol injection，UPEI）

2.1.1UPEI治疗乳头状甲状腺癌淋巴结转移和局部复发

随着超声的敏感性越来越高，FNAB结合细胞学的检查越来越多地应用于临床，因此越来越多的转移性淋巴结得以发现。由于手术部位瘢痕组织形成，粘连严重，正常解剖结构不复存在，所以手术治疗这些淋巴结非常困难。有文献报道在9%～20%的PTC中检测到术后颈部淋巴结转移。UPEI在治疗PTC患者淋巴结转移数量有限的情况下取得了良好的效果，而且相关并发症只出现了局部疼痛或暂时的声音沙哑。Heilo等研究显示109例的转移性淋巴结中有101例对UPEI治疗有效，92例完全缓解、9例不完全缓解；2例对UPEI无效，4例发生进展；先前认为治疗成功的2例转移性淋巴结在随访过程中显示恶性。

说明PTC患者术后发生数量有限的颈部淋巴结转移时，UPEI治疗是安全有效的替代手术。PTC术后复发率可高达30%，虽然手术切除及术后的放射性碘治疗被认为是治疗甲状腺癌复发的标准方法，但手术后的缓解率为19%～67%。此外，局部复发性PTC的二次手术比首次手术出现并发症的风险更大。虽然在首次手术中，喉返神经损伤的风险为0%～3%，但再次手术的风险可高达12%。Fontenot等的Meta分析结果显示，二次手术的成功率为94.8%，而UPEI的成功率为87.5%。根据现有的关于局部复发PTC的二次手术和UPEI的数据，二次手术优于UPEI。二次手术仍是治疗局部复发性PTC的标准。

虽然UPEI是微创的，但它不能为复发性PTC提供明确的治疗，仍需要高质量、设计严谨的研究来评估将UPEI纳入PTC治疗方案的可行性。虽然UPEI目前不如二次手术，但它有潜力成为一种被广泛接受和有效的非手术治疗方案，用于局部复发性PTC、不适合手术的患者或拒绝多次手术的患者。

2.1.2UPEI治疗甲状腺囊肿

甲状腺囊肿基本治疗方法是部分或全甲状腺切除术。然而拒绝手术或手术风险高的患者可考虑UPEI。UPEI作用机制：以凝固性坏死、反应性纤维化和小血管血栓形成为基础。UPEI治疗有效的标准是：囊肿体积减小超过50%或完全消失，并且无复发；并发症和不良反应：乙醇渗漏到周围组织引起。由于少量的乙醇进入皮下组织，大多数患者在注射部位会有轻微的、暂时的疼痛，并且向颈部、下巴和耳朵放射；暂时性声带麻痹和吞咽困难，或偶尔发生短暂的甲状腺中毒。这种微创性方法可用于体积较大的、孤立的或显性的囊肿患者中。

UPEI的疗效主要受囊实性成分比例的影响，因为它对囊性结节的治疗更有效（囊性成分＞90%），实性成分对乙醇的抵抗性更强，而增生结节的血管密度的增加又加速了乙醇的排出。在有症状和复发的甲状腺囊肿的治疗中，UPEI是手术的有效替代方法。虽然UPEI不是一种常规用来治疗症状性甲状腺囊肿的方法，但它已被证明是一种合适的、有效的替代手术的方法。Gharib等研究指出，在经验丰富的大型医疗中心UPEI是安全有效的，并推荐UPEI治疗复发性良性甲状腺囊肿。对于囊性和以囊性为主的结节UPEI效果显著，但仍有5%～25%的复发率。由于高复发率和有效的替代治疗方案的可用性，UPEI不适用于高功能结节或结节性甲状腺肿。有文献报道在扫描结果为冷结节的实性甲状腺结节中，在施行UPEI后结节的体积减小是有临床意义的，但是这种效果在囊性结节中并不显著，而且后期需要更多的治疗，不良反应发生率也更高。

2.2超声引导下经皮射频消融术（ultrasonography guided percutaneous radio frequency ablation，RFA）

2.2.1RFA治疗良性甲状腺结节

多项研究表明经皮RFA被认为是一种安全有效的手术替代方法，因为RFA是一种非手术、微创、低廉的治疗手段，适用于手术风险高不适合手术及拒绝二次手术的患者，用于治疗症状性良性甲状腺结节、自主功能性结节、复发性甲状腺癌、乳头状甲状腺癌的转移性淋巴结患者。Chen等通过比较1406个良性甲状腺结节行RFA治疗前后的结节体积，随访发现结节体积较RFA治疗前明显减小；通过亚组分析最大直径、症状评分、美观评分、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素水平和血管分布，合并后的数据显示，最大直径、症状评分、美观评分、三碘甲状腺原氨酸、血管分布均有下降，游离甲状腺素无变化、RFA后TSH水平升高；通过以上数据的综合分析得出RFA在改善预后方面具有优势，可以为良性甲状腺结节患者提供更好的预后。

在自主功能性甲状腺结节中，RFA可作为放射性碘治疗的替代疗法，其优点是不会导致甲状腺功能减退。虽然手术是治疗症状性良性甲状腺结节的标准方法，但是手术费用昂贵，有时是不必要的，而且会引起局部症状或美观问题；而射频消融是根据改良的移动注射技术进行的，被证明是一种有效的微创治疗方法，可以有效缓解症状和改善美观问题，且在需要的情况下可以重复进行。与手术相比，射频消融术的优点包括并发症少，不影响甲状腺功能，住院时间短。因此，射频消融术应被认为是良性甲状腺结节的一线治疗。

2.2.2RFA治疗复发性甲状腺癌及甲状腺癌淋巴结转移

已有研究指出超声引导下的RFA可能是治疗甲状腺癌颈淋巴结转移的一种新选择，并且证明这一方法是可行、有效和安全的，可以彻底治疗或避免不必要的手术。Wang等对20个转移性淋巴结经过RFA治疗后随访观察了9个月，发现5个完全消失，4个体积减小80%，9个减小50%～80%，只有2个体积减小少于50%。Guang等的研究也提出RFA是一种新的有效的治疗方法，可以有效清除PTC的转移性淋巴结，并且并发症发生率低，为1.85%（1/54）。

RFA的疗效是通过评估肿瘤体积的减小，复发肿瘤是否完全消失，血清甲状腺球蛋白水平的下降，以及治疗后肿瘤的超声回声变化等。文献报道，RFA治疗后，甲状腺结节平均体积减小56%～93%，42%～58.2%的复发肿瘤完全消失，治疗成功率为75%～91.6%，64%的患者症状明显改善，以及大多数患者血清甲状腺球蛋白水平下降。也有研究称RFA治疗复发性甲状腺癌的发病率和病死率较低，费用较低，对治疗过程的实时性指导也有较好的适用性。RFA可有效控制局部复发性PTC，且无危及生命的并发症。

2.2.3RFA治疗过程中相关并发症的防治

有文献将RFA治疗过程中相关并发症分为主要并发症、次要并发症及不良反应，主要并发症包括暂时性的或永久性的声音改变，治疗结节的破裂，甲状腺功能减退，臂丛损伤，霍纳综合征和严重的Graves眼病；次要的并发症包括血肿、呕吐、皮肤烧伤和需要药物治疗的严重疼痛；不良反应为不同程度的疼痛和不适，如果患者不能忍受，建议减少输出功率或使用局部冰敷。

RFA后7%的患者可能发生语音语调的变化，是由于喉返神经损伤引起的最严重的并发症。可以通过使用低功率和延长操作时间来更好地控制热量分布，从而降低这种风险；使用小活动尖端（＜1 cm）的移动拍摄技术和水力切割技术也是有帮助的；另一种防止热损伤的方法是使用单向烧蚀电极。为了减少这些并发症发生，操作者应熟练掌握颈部的解剖结构，并且意识到可能出现的各种并发症以及可用的预防技术。

2.3超声引导下经皮激光消融术（ultrasonography guided percutaneous laser ablation，PLA）

Pacella等于2000年首次提出PLA治疗不适合放射性碘或外科手术治疗的体积较大的良性甲状腺病变。PLA可引起凝固性坏死区，其边缘清晰，大小可预测，且在治疗区域内不存在任何可存活组织。只有经过良好训练的操作者和经过仔细的细胞学评估后才能进行。研究表明PLA治疗甲状腺结节具有良好的安全性和疗效。

PLA是一种在门诊就可以实施的治疗，被用于存在手术禁忌或对放射性碘治疗反应较差的低分化的甲状腺癌及局部复发或远处转移的姑息治疗，以及手术风险高且局部压迫症状重的良性结节的微创治疗。相关可行性研究的目的是改善局部的压迫症状，控制激素的分泌，或在体外放射治疗或全身化疗前减小肿瘤体积。Dossing等的随机对照试验比较PLA与放射性碘在热结节（30个亚临床甲状腺结节功能亢进并且放射性扫描结果为单个热结节）中的疗效，结果显示两种治疗均使结节体积减小了50%。随访6个月后，激光消融术后50%的血清TSH恢复正常水平，而131I治疗后的患者全部恢复正常水平。因此，激光消融术并不能长期有效地控制功能亢进的甲状腺结节，也不是131I治疗的替代疗法。

Papini等对1例微小乳头状甲状腺癌合并肝硬化失代偿期及肾衰竭的81岁老年女性患者（因手术风险极高该患者拒绝行手术治疗）行PLA治疗，效果良好，甲状腺激素水平无明显变化，肾和肝功能不受治疗影响，随访2年未见复发，说明即使在病情较差的患者中，PLA也可以安全地进行。Ma等的研究是探讨超声引导下单疗程PLA治疗良性甲状腺结节90例结节的完全消融率，1、3、6、12、18个月随访期间，平均体积减小比分别为42.3%、53.5%、77.1%、96.5%和98.8%。将结节按直径的大小分为3组，直径＜2 cm，2～3 cm，＞3 cm完全消融率分别为93.4%，70.3%和61.1%，说明PLA对直径≤2 cm的结节完全消融率更高。

2.4超声引导下经皮微波消融术（microwave ablation，MWA）

Wu等对121个良性甲状腺结节患者施行超声引导下MWA，随访1年后结果显示结节体积从（8.56±4.21）mL（4.05～22.66mL）减小至（1.05±1.05）mL（0.08～4.33mL），最大直径从（2.94±0.55） cm（2.00～4.40 cm）下降到（2.00±0.53） cm（0.60～3.70 cm）（P＜0.001）。Liu等对474个良性甲状腺结节行超声引导下MWA，随访1年后结节体积从MWA治疗前的（13.07±0.95）mL下降到（1.14±0.26）mL，平均体积缩小达94%。Morelli等对263例患者共522个结节（338个实性，22个囊性，162个混合性）行MWA的研究表明，甲状腺结节体积平均减小的范围为45.9%～65%。与其他热消融技术相比，微波消融术的主要优点包括结节内温度持续升高、消融区域更大、消融时间更快、使结节更彻底的失活、患者痛苦相对较小。

研究证实超声引导的MWA是治疗良性甲状腺结节的一种有效和安全的技术，可显著减小结节体积，改善患者临床症状，减少并发症发生，保证快速康复，满足患者的美观需求，减少对机体生理和心理方面的干扰。MWA应该是传统开放手术的补充，在临床应用中具有很大的潜力。

3.小结

甲状腺结节的诊断与治疗应以患者为中心，更加个性化。超声仍是诊断甲状腺结节最理想的方法。虽然甲状腺结节的标准治疗方法是外科手术，但并发症（气道阻塞、麻醉意外、手术瘢痕、喉返神经损伤和医源性甲状腺功能减退）的发生率高。因此超声引导下的微创性治疗，如经皮乙醇注射、射频消融、激光消融和微波消融得到越来越多的关注。而且超声引导下的经皮治疗已成功应用于甲状腺结节治疗的微创技术。新技术成功应用于甲状腺结节治疗，将大大丰富甲状腺结节治疗方法。

来源：何晓娜,张小鹏,王斌儒,刘海鹏,陈晓.甲状腺结节性疾病超声诊疗的研究进展[J].医学综述,2018,24(12):2467-2475.