哮喘的小气道病变：药物治疗

2015-01-05 17:59来源：丁香园作者：sd3212

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最近的研究发现，哮喘患者的气道炎症主要发生在其小气道内；而且这一区域的异常，是患者出现气流受限的主要原因。

在过去的十年里，人们评估小气道功能障碍的方法，已经取得了显著的进展，这使得人们可以将这一区域病变对健康的影响、及其对治疗的反应等，与气道其它部位的病变进行比较。

此外，医药方面的最新进展，也使得全身性的生物学治疗方法、以及可以产生较小气雾剂颗粒的吸入装置，得以开发和利用；而这些新型吸入装置，通常可以将治疗药物输送到肺的外周区域。

因此，目前需要解决的问题是，针对小气道的治疗，是否真的可以直接转化为对哮喘患者的健康收益，例如对其疾病控制和生活质量方面的改善等？

为了评估在通过吸入和全身性给药途径，治疗哮喘患者的小气道病变时，其药物治疗方面的考量和理由；并直接比较哮喘患者使用大、小颗粒气雾剂药物治疗时的效果异同，来自英国伦敦皇家 Brompton 医院和英国国家心肺疾病研究所的 Omar S. Usmani 医生等，进行了一项综述性研究，文章发表在近期的 Curr Opin Pulm Med杂志上。

该综述研究的主要结论为：现有的证据表明，与较大颗粒的气雾剂药物治疗相比较，使用更小颗粒的气雾剂药物，至少可以取得与其同样的治疗效果（在一些研究中，其还显示出了较前者更好的疗效）。

此外，基于现实生活环境的研究也显示，与较大颗粒的气雾剂药物治疗相比较，采用较小颗粒的气雾剂药物治疗，可以减少患者每日吸入糖皮质激素的剂量；并取得更好的哮喘控制和生活质量改善。

因此，在选择哮喘的最佳治疗时，不应忽视小气道病变。

要点

采用小颗粒气雾剂药物治疗外周气道疾病具有以下优势：

1. 其疗效与大颗粒气雾剂药物的疗效相当，在某些研究中甚至更优；

2. 在基于现实生活环境的研究中，其显示出更好的哮喘控制效果；

3. 可以减少患者每日吸入的糖皮质激素剂量。

引言

一些研究已经强调了小气道，在不同疾病严重程度和不同表型的哮喘患者，以及其它阻塞性肺疾病患者中的重要性。有关的病理生理学研究清楚地表明，小气道是哮喘患者气道炎症发生的主要部位，而且，小气道所在区域也是促成患者出现气流受限的主要部位。

在过去的十年里，评估小气道所在区域生理指标的技术已经有了很大的进展，其中包括了脉冲振荡评估分析、多次呼吸氮冲洗法和一氧化氮测定，以及肺部高分辨 CT（HRCT）和 MRI 成像检测等。而这些技术的发展，使得我们可以对该区域的病变，及其对药物治疗的反应等加以评估。

此外，医药方面的最新进展，也使得全身性的生物学治疗方法，以及可以产生较小气雾剂颗粒的吸入装置，都得以开发和利用；而这些新型吸入装置，通常可以将治疗药物输送到肺的外周区域。

本文将综述在对小气道病变进行药物治疗时，所需要进行的相关考量及其理由；并直接比较哮喘患者使用大、小颗粒气雾剂进行药物治疗时的治疗比（临床获益与副作用之比）。

目前哮喘控制状况依然不容乐观

尽管哮喘的诊断技术有了很大的提高，而且其更有针对性的药物治疗方法也有了很大进展，但迄今为止，人们对于哮喘的控制状况仍不理想。

最近的一份欧洲患者报告的哮喘控制状况横断面调查研究显示，在接受治疗的 3000 多例患者中，有相当比例（53.5%）患者的哮喘仍然没有得到很好的控制。此外，Demoly 等还证实，在过去 5 年多的时间里，人们对于哮喘的控制水平并没有提高。

当然，与吸入性糖皮质激素（ICS）单药治疗相比较，ICS 与长效β受体激动剂（LABA）联合疗法，已大大提高了对哮喘患者的治疗效果，并取得了更好的疾病控制水平；而且，可用于解释这些药物之间可产生互补性协同作用的生物机制也已被阐明。然而，即使已经有了上述的联合疗法等诸多进展，但哮喘患者的总体控制状况仍然很差。

在获得最佳的哮喘控制（GOAL）研究中，Bateman 等观察到，采用由丙酸氟替卡松和沙美特罗组成的ICS/LABA 联合疗法，对哮喘患者进行为期一年的正规治疗后，尽管受试者对吸入治疗的依从性达到了 89%，但其取得“完全控制”者的比例仅为 41%；而且其取得“良好控制”者的比例也只有 71%。

这说明患者对于治疗药物的依从性，不是影响其哮喘控制终点事件的重要混杂因素。

一项针对福莫特罗和糖皮质激素验证治疗（FACET）研究的事后分析显示，在那些接受了为期一年的高剂量ICS/LABA（布地奈德 800 毫克 / 福莫特罗 24 毫克，每日用药）联合治疗的哮喘患者中，受试者在研究最后 2个月所能达到“良好控制”的比例也只有 62%。

而事实上，在那些接受小剂量 ICS / LABA 联合治疗、和 ICS 单药治疗的轻症哮喘患者中，同样可观察到较低的哮喘控制水平。

上述这些数据表明，我们目前的药物治疗方法，对于各种程度哮喘患者的控制水平，都依然停留在很差的状态。所以，哮喘控制水平仍是一个没有解决，但又不得不解决的问题。

事实上，术语“哮喘”描述的是一个临床综合征，其在总体上包括了多种多样表型和亚型（endotypes）的不同类型。而这每一类型的患者，都具有不同的发病特点和发病机制，其对不同治疗的反应也各不相同。因此，根据每个患者的不同情况进行个性化治疗，可能也是此类患者治疗过程中所必须考虑的问题。

目前认为，有多种因素促成了哮喘患者较差的疾病控制水平，其中包括并存的疾病（例如，鼻窦炎和胃食管反流病），环境因素（例如，真菌，屋尘螨，花粉，香烟烟雾），肥胖，哮喘和慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（ACOS），心理疾病，以及对处方治疗缺乏依从性等。

尤为重要的是，在这个笼统的综合征中，人们已越来越认识到“小气道表型”的存在，可能促成了哮喘患者较差的控制水平。在这里，所谓的“小气道表型”是指，患者主要表现为外周肺组织存在持久的病理性气道炎症和生理功能障碍的一种哮喘类型。

小气道：定义，病变及其功能障碍

肺是一种呈分支状结构的器官，从气管（1 级气道）到肺泡（23 级气道）可细分为很多节段。其中，小气道被定义为：内部直径小于 2 毫米的气道（其包括第 8-23 级气道）；而大气道的内部直径则大于 2 毫米（包括了第 1-7 级气道）。

此外，肺组织也可分为输送吸入空气的传导性气道区（包括第 1-16 级气道），和参与气体交换的呼吸肺泡区（包括第 17-23 级气道），以及介于二者之间、位于终末细支气管水平的过渡区等。

病理学家早已证实，哮喘不仅是一种大气道疾病，其同时也是一种小气道疾病。而且，目前普遍认为，小气道是哮喘患者出现生理气流受限的主要部位。在重症哮喘患者中，小气道的功能障碍是显而易见的，但越来越多的证据表明，其在轻症哮喘患者中也同样存在。

此外，在诸如夜间哮喘，运动诱发的哮喘和过敏性哮喘等不同表型的哮喘患者中，均已证实了其远端气道炎症、及其与小气道相关的生理功能障碍的存在。

针对小气道的治疗药物

综上所述，现有的病理生理学证据均支持对哮喘患者的小气道病变进行治疗；然而，目前用于临床的大多数吸入疗法，都不能使药物充分地达到远端肺区，也就是小气道内。

在一个精心设计的研究中，Berry 等证实了对哮喘患者的持续性小气道炎症进行治疗的必要性。该研究发现，尽管已经根据哮喘治疗指南的 4 步治疗法，优化了哮喘患者的雾化吸入治疗，但这些患者的肺泡一氧化氮水平，及其支气管肺泡灌洗（BAL）液内的嗜酸性粒细胞水平，仍呈增高状态。

而且，在这些患者接受了为期 1 个月的加倍剂量 ICS 吸入治疗后，其肺泡一氧化氮水平并无减少。因此，研究者认为，，在治疗持续性的小气道炎症时，传统的吸入装置并不能有效地将药物输送到位。

然而，上述患者在接受了为其 2 周的口服糖皮质激素治疗后，其肺泡一氧化氮水平则明显降低。因此，这也支持了研究者的以下假设，那就是，应该针对哮喘患者的小气道进行抗炎治疗。

不同的雾化吸入器所发出的药物颗粒大小也不同，但是大多数传统吸入器所发出的药物颗粒都较大（表 1）。

通常而言，与干粉吸入器（DPI）相比较，压力式定量气雾装置（pMDI）所释放出的药物粒径更小；而在压力式定量气雾装置中，氢氟烷烃（HFA）溶液雾化器所产生的药物粒径，又较 HFA 悬浮液雾化器所产生的粒径更小。

表 1. 常见的糖皮质激素制剂及常见雾化吸入装置所发出药物颗粒的大小

CIC= 环索奈德；MMAD= 质量中值空气动力学直径（ mass median aerodynamic diameter）；DPI= 干粉吸入器；HFA= 氢氟烷烃；pMDI= 压力式定量气雾装置。

为了叙述方便，本文将小颗粒气雾剂定义为：那些质量中值空气动力学直径（粒径）为 2 微米或更小的气雾剂。

目前，临床上常规使用的绝大多数传统的吸入装置，只能取得相对较低水平的总肺沉积（TLD）；其在最好的情况下，也只有 10%-20% 的吸入药物能沉积在肺部。因此，此类吸入器可导致药物剂量的五分之四被浪费；而且，通过胃肠道吸收，这些被浪费的剂量，还可能促成其全身性的生物效应和不良反应。

当然，现有的研究已证实，不同吸入装置之间的 TLD 可以表现出显著的差异。在吸入器的特性方面，可以影响吸入治疗药物的肺部沉积量，及其在气道内分布区域（中央和远端）的最重要因素，是吸入器所释放药物颗粒的大小。

在过去的十年里，通过配方科学家，吸入装置工程师和气雾剂物理学家的共同努力，一些能以较慢的速度，发出较小药物颗粒的新一代吸入装置已经诞生（表 1）。采用此类吸入装置进行治疗，不仅可以取得更好的TLD（约为 30%~50%）；更为重要的是，其还能有效地使气雾剂进入到肺的外围。

Usmani 等证实，与 3 微米和 6 微米的较大颗粒相比较，小颗粒（1.5 微米）的短效β受体激动剂沙丁胺醇配方，在轻度哮喘患者中可以取得更好的 TLD。上述三种径粒气雾剂所能取得的 TLD，在所吸入药物剂量中的占比分别为 56%，50%，和 46%。

研究者还注意到，较小的沙丁胺醇颗粒进入到外周气道内的数量明显更多。其在 1.5 微米、3 微米，和 6 微米气雾剂颗粒组中的进入指数分别为 0.79、0.60，和 0.36。此外，尽管对于 3 微米和 6 微米较大颗粒的气雾剂而言，缓慢的吸入速度可以较快速吸入治疗，产生更有效的肺沉积，但吸入速度差异对于小颗粒气雾剂的肺沉积影响则较少。

更为重要的是，与 3 微米和 6 微米的较大颗粒相比较，1.5 微米沙丁胺醇颗粒在喉部的沉积量会更低，其占到吸入总量的比例分别为 15%，31%，和 43%。

2 项有关哮喘患者吸入药物肺部沉积的研究显示，通过 pMDI 中的 HFA 溶液雾化器释放小颗粒环索奈德（CIC），或丙酸倍氯米松（BDP）进行 ICS 单药治疗时，其药物在外周肺内的沉积比例，分别达到了吸入总量的 56% 和 42%。

其中，有关环索奈德的研究，采用了 1.1 微米大小的雾化颗粒，受试者的平均一秒钟用力呼气容积（FEV1）为94.5% 预测值；而有关丙酸倍氯米松（BDP）的研究，则采用了接近 0.9 微米大小的雾化颗粒，其所有受试者的 FEV1 均大于 90% 预测值，尽管该研究在进行沉积量分析时，没有对肺通气和肺容积比等因素进行校正。

此外，一种无推进剂的软雾雾化吸入器，能以缓慢的出口速度发散出更小的 BUD 药物颗粒（接近 2 微米）。其在哮喘患者中的使用，已显示出更好的 TLD（51.6%），更低的口咽部药物沉积（19.3%），以及外周肺内更多的药物进入量。其所吸入药物的肺外周 / 中心分布比（P / C）可达 1.34。

而相比之下，采用 DPI 吸入 BUD 时，其所能达到的最佳 TLD 只有 28.5%，而口咽部药物沉积量及其 P / C值，则分别为 49.3%，和 0.95。

尽管上述这一特定的药物 - 吸入装置组合还在研发之中，但慢性阻塞性肺疾病患者已可以通过这类装置进行其他一些药物（如噻托溴铵和奥达特罗等）的小颗粒雾化吸入治疗。而且，此类噻托溴铵吸入疗法在哮喘患者中的应用，最近也引起了人们的较大兴趣。

采用 HFA 溶液 pMDI 进行小颗粒（接近 1.5 微米）BDP 和福莫特罗组合气雾剂治疗的药物沉积研究显示，在所吸入肺内的药物总剂量中，沉积在肺外周部分和中央部分的比例，分别占到了大约三分之一，和三分之二。

此外，最近一个使用新型 DPI 装置进行小颗粒（接近 1.5 微米）BDP/ 福莫特罗吸入治疗的研究，也得出了药物在肺部外周 / 中央的类似沉积比例。而相比之下，另一些研究则表明，大颗粒气雾剂进入外周气道的能力很不理想。

综上所述，有关哮喘患者吸入药物肺部沉积研究的数据表明，小颗粒气雾剂不仅可以取得更好的肺部沉积，而且能更有效地进入到外周肺内，从而使大、小气道内均有较多药物进入。

小颗粒与大颗粒气雾剂的比较

一些研究已经表明，吸入小颗粒的气雾剂，可以改善哮喘患者的小气道功能障碍及其炎症的标志物。因此，目前的关键问题是，这种小颗粒吸入技术的创新，是否能直接转化为哮喘患者在疾病控制和生活质量改善方面的效益？尤其是当其与大颗粒气雾剂直接相比较时，小颗粒气雾剂对于哮喘患者是否有额外的优势？

目前，已有许多研究直接比较了哮喘患者，使用大、小颗粒气雾剂进行 ICS 单药治疗，和 ICS/LABA 联合治疗时，其对受试者以患者为中心的预后指标的影响。这些指标包括：哮喘控制状况，相关症状评分，以及生活质量指标等。其中，相关的临床试验研究，和基于真实生活的研究，均已在本综述的表格中进行了详细的介绍（详见原文的表 2 和表 3，以及表 4。编译者注）。

综合这些研究的数据，其主要表明了以下的关键信息：

（1）小颗粒气雾剂药物的疗效与大颗粒气雾剂药物的疗效相当，在某些研究中甚至更优；

（2）小颗粒气雾剂药物可以减少患者每日的吸入糖皮质激素剂量。

（3）在基于现实生活的研究中，小颗粒气雾剂药物可以取得更好的哮喘控制水平和生活质量改善；

（4）一些研究表明，较小颗粒气雾剂可以提高相关药物的治疗比。

以下将对这些问题进行更为详细的讨论。

针对哮喘患者的临床对照试验

一些有对照的临床试验已经表明，在进行 ICS 单药治疗时，采用小颗粒的气雾剂吸入疗法，可以取得较之大颗粒气雾剂治疗更好的哮喘控制。

Hoshino 比较了为期 2 个月、经 pMDI 雾化的小颗粒（接近于 1.1 微米）CIC 治疗（200 微克，每日一次），与经 DPI 雾化的较大颗粒（接近于 5.4 微米）丙酸氟替卡松（FP，100 微克，每日两次）治疗，对于轻度哮喘患者哮喘控制水平的影响。

该研究的所有受试者均预先接受了 2 个月的导入期经 DPI 雾化的 FP（200 微克，每日一次）治疗，以便使其病情达到稳定的状态。

研究结果显示，与较大颗粒的 FP 气雾剂相比较，较小颗粒的 CIC 气雾剂可显著改善受试者的哮喘控制状况和哮喘症状，以及与患者小气道功能障碍相关的生理指标。其中，包括对远端气道功能的脉冲振荡肺功能检测（IOS）评估指标，及其后期诱导痰内的嗜酸性粒细胞百分比等。

然而，2 组受试者的肺功能测定指标均没有发生变化，这提示相关的肺功能测定指标相当不敏感，其不足以充分反映那些以周围气道为优先治疗目标的小颗粒气雾剂药物的疗效。

此外，也有研究显示，与较大颗粒的 ICS 气雾剂相比较，采用经 pMDI 雾化的小颗粒 BDP 气雾剂吸入治疗，可使受试者的哮喘控制状况、及其生活质量指标得到更好的改善。

那些针对小颗粒与较大颗粒 ICS / LABA 组合气雾剂对哮喘控制状况的研究表明，尽管一些研究显示小颗粒气雾剂有更显著的哮喘控制效果，但从总体来看，这 2 种大小 ICS / LABA 组合气雾剂颗粒，对于受试者的哮喘控制效果基本相当。

在由 Huchon 等进行的一项研究中，645 例中、重度哮喘患者，通过单一的 pMDI 式 HFA 吸入器，接受了为期6 个月的小颗粒（接近于 1.5 微米）BDP/ 福莫特罗（200 微克 /12 微克，每日两次）气雾剂雾化治疗。

结果显示，与那些通过 2 个独立的氯氟化碳（CFC）溶液吸入器，进行相同药物吸入治疗的受试者相比较（即：BDP，500 微克，每日两次；和福莫特罗 12 微克，每日两次），那些通过单一 HFA 吸入器进行治疗的患者，其哮喘控制水平具有更大的改善。

此外，由 Vos 等针对 24 例稳定期哮喘患者所进行的一项研究也显示，尽管受试者在吸入治疗方法转换之前所使用的吸入疗法有很大的异质性，但当其从大颗粒的气雾剂吸入治疗，改为经 pMDI 雾化的小颗粒 BDP/ 福莫特罗组合气雾剂吸入治疗时，患者的哮喘控制水平与其基线时相比较，都有显著的改善；而且这种改善还与受试者小气道影像指标的显著变化相关。

降低吸入糖皮质激素的剂量

哮喘患者的管理目标之一，就是要对稳定期患者进行定期评估，并通过降阶梯疗法（step-down therapy）来避免其过度治疗。尤其是对于那些使用高剂量 ICS 治疗的患者，更应如此。此前的研究表明，使用大颗粒 ICS 气雾剂可以有效减少 ICS 的吸入剂量，且不降低患者的哮喘控制水平。

而最近的研究也证实，无论是作为单药治疗，或是与 LABA 联用时，小颗粒的 ICS 气雾剂都可以产生与上述大颗粒 ICS 气雾剂同样的效果。

Knox 等研究了哮喘患者在接受小颗粒 ICS 单药治疗时，采用降阶梯（step-down）给药策略的效果。

研究者将那些接受 pMDI 雾化的 FP 治疗（500 微克，每日一次），且病情控制良好的哮喘患者，随机分为 2组，并分别接受为期 2 周的以下治疗。即：其中一组继续使用经 pMDI 雾化的相同剂量（500 微克）大颗粒 FP气雾剂吸入治疗；另外一组则降阶为经 pMDI 雾化的小颗粒 CIC 气雾剂（160 微克）吸入治疗。

该研究结果显示，2 个治疗组之间的哮喘控制水平相似；而且，即使将患者 ICS 的 FP 剂量降低到另一组那样的较低剂量时，也仍然可以有效地维持其哮喘控制水平。

而 Bateman 等则研究了那些需要维持性口服糖皮质激素治疗的严重持续性哮喘患者，在接受小颗粒 CIC 气雾剂降阶梯治疗时的效果。在该研究中，受试者被随机分配到以下三个平行的治疗组：①经 pMDI 雾化的CIC，640 微克，每日 1 次；②经 pMDI 雾化的 CIC，1280 微克，每日 1 次；或③安慰剂治疗。3 组受试者的研究治疗期均为 3 个月。

研究结果显示，经 3 个月的治疗后，CIC 气雾剂组患者的口服泼尼松龙剂量均显著减少。其在 640 微克和1280 微克治疗组患者中的减少幅度分别达到了 47% 和 63%，且无受试者的哮喘控制水平出现恶化。

同样，也有研究发现，采用大颗粒 ICS 气雾剂进行吸入治疗，如经 DPI 雾化的 FP 和 BUD 等，也可以取得与上述类似的、减少患者口服糖皮质激素剂量的效果。

在组合气雾剂的吸入治疗方面，已有研究显示，当患者从高剂量的大颗粒联合吸入治疗，降阶为小颗粒的 ICS / LABA 组合（BDP / 福莫特罗）气雾剂吸入治疗时，仍可维持其原有的哮喘控制水平。

Papi 等将那些经大剂量的大颗粒 FP 和沙美特罗（1000／100 微克，每日 1 次）控制良好达 2 个月的哮喘患者，分为两个平行的治疗组，并分别给予其以下为期 6 个月的半量 ICS 降阶梯吸入治疗，即：①经 DPI 雾化的大颗粒 FP/ 沙美特罗（500 / 100 微克）雾化吸入；或②经 pMDI 雾化的小颗粒 BDP / 福莫特罗（400 / 24 微克）雾化吸入。

研究结果显示，上述 2 个治疗组患者，在其上午呼气流量峰值方面所取得的治疗效果基本相似。尤其值得一提的是，与那些降阶为经 DPI 雾化的大颗粒 FP/ 沙美特罗治疗组患者相比较，那些降阶为经 pMDI 雾化的小颗粒BDP / 福莫特罗治疗组患者，并没有出现哮喘控制水平的恶化。至研究结束时，大、小颗粒雾化组患者取得哮喘控制的比例分别为 94.4% 和 96%，无显著性差异。

此外，该研究还观察到，经过 6 个月的治疗后，经 pMDI 雾化的小颗粒 BDP / 福莫特罗治疗组患者的累积平均ICS 剂量为 57.7 毫克，明显低于经 DPI 雾化的大颗粒 FP/ 沙美特罗患者 75.4 毫克的这一剂量。

哮喘控制和基于现实生活的研究

由于在绝大多数有对照的临床试验研究中，其受试者均是经过了高度选择，且完全满足相关纳入和排除标准的哮喘患者，因此，其可能代表不了“真实的”日常临床实践中，人们所能看到的该病的异质性。

而在事实上，人们已经观察到，只有 6% 的现实生活中的哮喘患者，能够符合对照临床试验中的患者纳入标准。因此，这些临床试验的结果，是否适用于在日常临床实践中所看到的患者，也受到了人们的质疑。

而一些基于现实生活的研究也已经表明，在采用 ICS 单药吸入治疗时，经 pMDI 雾化的小颗粒 BDP 气雾剂，与较大颗粒的 ICS 气雾剂治疗相比较，可以取得更好的哮喘控制水平，和相似的疾病急性加重水平。

在基于现实生活的研究中，需要着重的考虑因素包括：有些此类研究需要对相关的混杂因素进行统计学调整；有些针对气雾剂颗粒大小的研究，将其在首次或初始处方此类药物的人群，与那些剂量递增或剂量增加的人群进行了比较；还有一些研究使用了不同的方法来定义其哮喘，而且这些研究通常是采用包含了许多终点事件的综合指标，来进行哮喘的定义。

目前，已有基于现实生活的研究证实，与较大颗粒的 ICS / LABA 气雾剂治疗相比较，采用经 pMDI 雾化的小颗粒 BDP/ 福莫特罗气雾剂治疗，可以取得更高的哮喘控制水平，更好的生活质量指数和较低的每日 ICS 剂量。

Allegra 等在意大利针对哮喘患者所进行的一项横断面调查显示了如下的结果：

那些（N=454）接受经 pMDI 雾化的小颗粒 BDP/ 福莫特罗气雾剂治疗的受试者，其哮喘控制水平为 76%，明显高于那些（N=453）接受经 DPI 雾化的大颗粒 BUD/ 福莫特罗气雾剂治疗者 69% 的这一水平；而其与那些（N=473）接受大颗粒 FP / 沙美特罗气雾剂治疗患者（无论所使用的雾化器是 pMDI 或是 DPI）71% 的哮喘控制水平则相似。

此外，在患者与健康相关的生活质量状况改善方面，小颗粒的 BDP/ 福莫特罗气雾剂，与经 DPI 雾化的大颗粒BUD/ 福莫特罗气雾剂吸入治疗的效果相当；但其效果明显优于大颗粒的 FP / 沙美特罗气雾剂吸入治疗。

而且，小颗粒组合气雾剂组患者的平均 ICS 日剂量也明显更低。其在经 pMDI 雾化的 BDP/ 福莫特罗，FP / 沙美特罗，和 DPI-BUD/ 福莫特罗组受试者中的这一剂量分别为 311 微克，675 微克，和 590 微克。除上述外，也有研究调查了从大颗粒到小颗粒组合气雾剂的转换治疗，对于患者哮喘控制水平的影响。

例如，Popov 等的研究证实，那些从大颗粒 DPI-BUD/ 福莫特罗，或 DPI-FP/ 沙美特罗气雾剂治疗，转换为 2个月的小颗粒经 pMDI 雾化的 BDP/ 福莫特罗气雾剂治疗后，可使哮喘患者的生活质量指标，较其基线值显著改善。

Popov 等还采用肺活量这一评估小气道功能的间接指标，明确了其研究中的“最佳应答患者”，并对这些患者进行了亚组分析。结果显示，在该亚组患者中，那些接受了经 pMDI 雾化的小颗粒 BDP/ 福莫特罗气雾剂治疗的患者，其炎性指数（包括了呼出的气体温度，血液中的嗜酸性粒细胞数目，和 C- 反应蛋白等参数）有显著的改善。

Price 等的研究也证实，从大颗粒的 FP/ 沙美特罗气雾剂（无论所使用的雾化器是 pMDI 或是 DPI），转换为经pMDI 雾化的小颗粒 BDP/ 福莫特罗气雾剂治疗后，受试者的哮喘控制水平无明显下降；而且，其 ICS 剂量会基本保持不变或变得更低。因而，这种转换治疗还和受试者与哮喘相关医疗费用的显著减少相关。

此外，一些采用小颗粒 ICS 气雾剂进行单药治疗的研究也显示，小颗粒气雾剂可以减少受试者的 ICS 剂量。

安全性与疗效

吸入药物的临床疗效主要由其在肺内的沉积量（肺总剂量）所决定。对于糖皮质激素而言，在药物剂量达到约800~1000 微克 BDP 当量的平台期前，其会存在一种量 - 效反应关系；但当剂量超过该平台期后，即使 ICS 的剂量再增加，其临床疗效也不会再有明显的改善。而且在药物到达肺部时，其还可能被吸收到患者的体循环内，并引起潜在的全身性副作用（肺部生物利用度）。

此外，吸入药物沉积在口咽部的剂量，可以促成其口咽局部的副作用；而且，当其被吞入消化道后，也可能引起全身性的不良反应（口服给药生物利用度）。

所以，临床医生需根据 ICS 的药理特性，剂量，相关的吸入装置及其气雾剂特性等，做出审慎的判断，以最大限度地提高相关吸入治疗的疗效，并将其不良反应控制在最少。

在气雾剂特性方面，与较大颗粒的气雾剂相比较，小颗粒气雾剂可以产生更少的口腔沉积，而代之以更大的TLD。也就是说，其产生口服生物利用度的可能性较小，而产生临床疗效可能性更大。所以，小颗粒气雾剂可能会具有更好的治疗比；当然，其也可能会有更大的肺部生物利用度。

在这方面，我们应该认识到，并非所有的糖皮质激素都有相同的药理学和药代动力学表现，因此，在理解药物沉积对于吸入气雾剂治疗比的影响时，上述这些因素都应纳入考虑的范围。例如，糖皮质激素中的 CIC 和 FP具有较高的首过代谢，和相对可以忽略的口服生物利用度。

因此，与那些具有较高口服生物利用度的糖皮质激素，如 BUD 和 BDP 等相比较，减少前一类药物口腔沉积的重要性可能并不突出。但降低这类药物在口咽部的实际沉积，仍可能减少其局部的副作用。此外，一些ICS（如 BDP 和 CIC 等）属于前体药物，其吸入肺内后，需要由局部的肺酯酶将其激活，才能起效。

目前的研究表明，当以等效 ICS 剂量的大、小颗粒气雾剂进行比较时，小颗粒气雾剂的局部和全身性暴露，可显示出更好的安全性。例如，Newman 等发现，接受经 pMDI 雾化的小颗粒 CIC 气雾剂治疗的轻度哮喘患者，具有较低的口咽部药物沉积（接近于 33%）。

在另一项独立的研究中，Bateman 等也发现，与大颗粒的 FP 气雾剂（每日 750 微克）相比较，采用经 pMDI雾化的小颗粒 CIC 气雾剂（每日 640 微克）治疗患者的口腔不良事件显著减少。

Newman 等还发现，采用经 pMDI 雾化的小颗粒 CIC 气雾剂吸入治疗，可使药物产生高水平的肺部沉积（接近于 52%），而且，其中约 50% 的沉积发生在远端肺区。但 Derom 等发现，这种肺部药物沉积量的增加，并不会转化为药物更大的肺部生物利用度所致的不良影响。

在 Derom 等的研究中，与大颗粒的 FP 气雾剂治疗（每日 880 微克）相比较，小颗粒的 CIC 气雾剂治疗（每日 640 微克），并没有造成受试者 24 小时尿内皮质醇水平的明显抑制。

而在事实上，上述这两种治疗方法都能减少患者气道对于单磷酸腺苷的高反应性。所以，在这种情况下，小颗粒 CIC 气雾剂的实际治疗比（临床益处与副作用之比）可能会更高。

在小颗粒的 ICS / LABA 气雾剂治疗，及其对治疗率的影响方面，Huchon 在其上文已提到的研究中发现，与经CFC 雾化的较大颗粒 BDP（500 微克，每日两次）和福莫特罗（12 微克，每日两次）气雾剂治疗相比较，吸入经 HFA 雾化的小颗粒 BDP/ 福莫特罗（200 微克 / 12 微克，每日两次）气雾剂，可使受试者取得明显更低的晨尿皮质醇水平。

而且，小颗粒气雾剂组患者的哮喘控制水平也明显更优。因此，这一研究支持了小颗粒气雾剂治疗，可以改善相关药物治疗比的观点。

此外，前述的一些研究也表明，采用较低 ICS 剂量的小颗粒 ICS/LABA 组合气雾剂疗法，可以取得与其大颗粒气雾剂组合治疗相同水平的治疗效果。

小气道病变的全身性治疗

通过口服和注射途径给予抗炎药，对于哮喘患者近端和远端肺区的病变均有治疗作用。然而，与吸入途径给药相比较，这些给药途径通常与药物较高的全身生物利用度，及其较大的不良反应相关。因此，迄今只有少数的研究，评估了此类治疗在降低患者小气道炎症方面的作用，及其与患者哮喘控制水平之间的直接联系。

Kraft 等观察了为期 4 周的抗白三烯制剂，孟鲁司特（每日 10 毫克）治疗，对于轻度哮喘患者远端气道生理功能的影响。结果发现，与安慰剂治疗相比较，孟鲁司特治疗可显著改善受试者远端气道的生理功能（肺残余气量），而且，其这种改善还与患者哮喘症状的改善相关。

Zeidler 等评估了为期 4 周的孟鲁斯特治疗（每日 10 毫克），对于没经糖皮质激素（steroid-na?¨ve）治疗的轻、中度哮喘患者远端气道的影像学指标的影响。结果显示，与安慰剂治疗相比较，孟鲁斯特治疗组患者在应用乙酰甲胆碱前的高分辨率 CT（HRCT）图像上，所能见到的气体滞留区明显减少。而且这种减少也同样与受试者哮喘症状的改善相关。

然而，在应用乙酰甲胆碱后的 HRCT 图像上，孟鲁司特治疗则没能阻止由乙酰甲胆碱激发所诱导的气体滞留区域的增加。

此外，Fritscher 等为那些吸入 FP 治疗（每日 500 微克），且病情稳定的轻度哮喘患者，添加了为期 3 周的孟鲁司特治疗（每日 10 毫克），并对受试者的相关指标进行了评估。结果显示，与添加孟鲁司特治疗前相比较，受试者肺泡或外周肺内的一氧化氮水平有所降低，但这种降低并不具有统计学意义，也没能使患者的哮喘症状评分得以改善。

而且在事实上，在那些继续使用孟鲁司特，但停止吸入 FP 的受试者中，其在联合治疗时所观察到的肺泡或外周肺内一氧化氮水平的改善，也会逐渐消失。这表明孟鲁司特在治疗患者的小气道炎症时，疗效较差。

同样，Gelb 等为那些吸入 FP/ 沙美特罗治疗（每日 500/100 微克），且病情稳定的中、重度度哮喘患者，添加了为期 4 周的齐留通治疗（zileuton，每日 2400 毫克），并对受试者的相关指标进行了评估。结果显示，其对受试者肺泡或远端气道内的一氧化氮水平无显著影响：而且，受试者在治疗前、后的 Juniper 哮喘症状评分也无显著差异。

此外，在一项交叉研究中，Yasui 等为那些吸入 ICS 和 LABA 组合气雾剂治疗，且病情稳定的哮喘患者，添加了为期 2 个月的普鲁司特治疗（每日 450 毫克）；在经过了一个洗脱期后，这些患者又接受了另一个周期不添加普鲁司特的治疗。结果显示，添加普鲁司特可显著减少受试者肺泡或外周肺内的一氧化氮水平，而且这种减少同样与患者哮喘控制水平的改善相关。

奥马珠单抗是一种注射用全身性抗免疫球蛋白（Ig）-E 单克隆抗体，在相关哮喘治疗指南的第 5 步治疗中，其被推荐用于经过仔细挑选的严重过敏性哮喘患者。

虽然在针对哮喘培养液孵化的人类支气管标本中所进行的体外研究表明，奥马珠单抗治疗对于远端气道区域的特异性和非特异性支气管高反应性均有阻滞作用；但目前尚缺少其在活体内，对于患者小气道功能异常和哮喘症状影响的研究数据。

结论

1. 随着哮喘患者小气道功能障碍方面病理生理学证据的明确，及其小气道临床表型的出现，毫无疑问，应该将针对小气道区域的治疗方法，纳入在我们需要考虑的研究范围。

2. 尽管还需要有进一步的研究来令人信服地证实，与较大颗粒气雾剂相比较，那些以远端气道为治疗目标的较小颗粒气雾剂吸入治疗，可以显示出更优的临床疗效和哮喘控制水平；但目前的数据，显然已经开始支持这一观念。

3. 由于制药技术的创新，我们已经可以将吸入药物靶向定位于特定的肺部区域；而新型全身性生物疗法的发展，再加上对于外周肺区域影像和生理学评估技术的进步，也使我们已经可以直接测试以小气道为目标的治疗，是否具有额外的优势。

最后，如果小气道这一安静的肺部区域，最终被证实为是一个需要特别关注的部位，那必将是一个非常激动人心的时刻。

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编辑： zhangzhigang