【资源】便秘的药物治疗

慢性便秘(chronic constipation，CC)是一种常见的消化系统病症，用于CC治疗的药物很多，正确合理选择药物对CC的治疗非常重要。

泻剂
容积性泻剂(膨松剂)
此类药物在肠道不被吸收，在肠腔内吸收水分后，增加粪便量，使干硬的粪便变得松软易于排出。另外，不消化的植物纤维在结肠被细菌分解，产生乙酸、丁酸等短链脂肪酸，也能营养结肠黏膜，促进肠道益生菌的生长，增加结肠蠕动。药物主要有含纤维素和欧车前的各种制剂、麦麸、玉米麸皮、魔芋粉、琼脂、甲基纤维素、车前子制剂、聚号波非钙(plycarbophil)等。
国外的系统性回顾分析发现，容积性泻剂平均每周增加排便1.4次，但是这些研究的质量参差不齐且时间较短。国内一项多中心临床试验显示，小麦纤维素颗粒可显著改善粪便性状，减少排便困难，增加排便频率，且无明显不良反应。国内另一项随机、双盲、安慰剂对照多中心临床试验结果显示，聚卡波非钙片改善便秘型肠易激综合征(1BS-C)患者总体症状及便秘等级较安慰剂更显著。容积性泻剂的优点在于经济、安全、无全身作用、可长期使用，尤其适用于膳食纤维摄人不足的患者，主要作为轻症便秘长期治疗的手段。服药时应补充足够的液体。但是摄入过多会发生胃肠胀气，特别是对部分重度便秘的患者和有餐后上腹胀、早饱等消化不良症状的患者，增加纤维素的摄人反而可能加重症状；在IBS-C患者中，也有引发患者腹痛、腹胀的可能。有粪便嵌塞、肠道梗阻性病变的患者也不适用。
渗透性泻剂
此类药物具有高渗透特征，口服后在肠内形成高渗状态吸收水分，同时阻止肠道吸收水分，致使肠内容物容积增加，促进肠蠕动，引起排便。主要包括聚乙二醇、不被吸收的糖类(乳果糖、山梨醇)和盐类泻剂。
聚乙二醇是一种既不被肠道内细菌分解，也不被吸收的长链高分子聚合物，口服后可借分子中氢键的作用固定水分子，软化粪便。国内外多项研究显示，聚乙二醇能有效改善便秘患者的各种症状，安全性和耐受性均令人满意。长期临床研究也表明，聚乙二醇治疗24个月仍能保持良好的疗效。由于聚乙二醇不在肠道内降解，不产生有机酸和气体，不影响肠道的pH值，也不改变肠道正常菌群，且其含钠量低，不引起肠道净离子的吸收或丢失，不良反应少。适用于心脑血管病、糖尿病、肾功能不全合并便秘者，对老年人、儿童和孕妇均很安全，也可用于痔疮术后、肛裂、肛周脓肿、长期卧床者以及产后排便规律的恢复。
乳果糖是人工合成的双糖，在胃和小肠内不被分解和吸收，到达结肠后，通过渗透作用使水和电解质保留在肠腔内，被肠道正常菌群分解为乳酸和醋酸，增加粪便的酸性和渗透压，使粪便容量增大，刺激肠道蠕动，产生导泻作用，并有利于氨和其他含氮物质排出，同时还有益生元作用促进肠道生理性细菌的生长。适用于轻度、中度便秘的治疗，包括老年人、儿童、婴儿和孕妇各个年龄组，安全性高。由于乳果糖在体内分解产气，可有胃肠胀气表现。山梨醇为多醇糖，口服几乎不被吸收，造成肠腔内高渗状态，吸收大量水分，刺激肠道，引起腹泻。腹泻严重者可导致体液丢失，电解质紊乱，仅于需要快速清洁肠道时应用，如结肠镜检查时。
盐类渗透性泻剂为不易被肠道吸收而又易溶于水的盐类离子，主要包括硫酸镁、氢氧化镁和氧化镁。导泻作用迅速、强烈，常用于肠镜或手术前的肠道清洁。摄用过量镁盐，可致高镁血症，肾功能受损及老人、儿童患者应慎用。
刺激性泻剂
此类药物主要通过刺激结肠黏膜中的感觉神经末梢，增强结肠动力，井刺激肠道分泌，从而促进排便。其作用强而迅速，可引起腹痛。主要药物包括含蒽醌类的植物性泻剂(如大黄、弗朗鼠李皮、番泻叶、芦荟等)、酚酞(果导)、比沙可啶、蓖麻油等。
最近的一项比沙可啶治疗CC的多中心随机双盲安慰剂对照的平行研究表明，比沙可啶治疗4周可显著增加排便频率，明显改善便秘相关症状和生活质量，且耐受良好。
酚酞因在动物试验中被发现可能有致癌作用，在美国已撤出市场。长期使用刺激性泻剂在动物试验中发现可引起不可逆的肠神经损害，但尚缺乏确切的临床研究证据。长期使用葸醌类泻剂可引起结肠黑变病，但该病与结直肠肿瘤的关系目前尚存争议。目前多不主张长期使用刺激性泻剂，但可间断使用，多用于需迅速通便者，临床上常用于肠道检查前的清肠准备。
润滑性泻剂
此类药物具有软化粪便、润滑肠壁的作用而使粪便易排出，主要有液体石蜡、甘油、多库酯钠及其它植物油等。但其口感差、作用弱，长期服用则可能影响脂溶性维生素及钙、磷的吸收、肛周油脂渗漏等不良反应。妊娠、月经期、腹痛、嗯心呕吐者禁用。液体石蜡在有吞咽困难的患者慎用，因可能发生误吸引起类脂性肺炎。

促动力剂
此类药物主要作用于肠神经末梢，释放运动性神经递质、拮抗抑制性神经递质或直接作用于平滑肌，增加肠道动力，促进排便。这些药物主要应用于排便次数少，粪便干硬的慢传输型便秘患者。目前用于CC治疗的促动力剂主要是5-HT4受体激动剂。
5-HT4受体存在于消化道的兴奋性神经元、抑制性神经元、感觉神经元和平滑肌细胞。5-HT4受体激动剂可以促进乙酰胆碱和速激肽的释放，产生收缩活动，减少平滑肌时相性收缩，并可使降钙素基因相关蛋白(CGRP)释放增加，激发蠕动产生，缩短肠通过时间，降低直肠感觉阈值，从而达到治疗便秘的目的。莫沙必利作用于肠神经的5-HT4受体，但对cc作用较弱。西沙必利和替加色罗可以加速结肠运动，增加排便次数，调节内脏敏感性，从而缓解病人便秘、腹痛、腹胀等症状，曾在临床中用于治疗便秘，具有较好的疗效，但都因其潜在的心血管不良反应，而分别于2000年和2007年撤出市场。
普芦卡必利是新型苯并呋喃类甲酰胺类化合物的衍生物，能高选择性激动5-HT4受体，有促进肠道动力的作用。它可以使结肠通过时间缩短，排便频率增加，直肠对扩张和电刺激的敏感性增加。最近多项研究，包括在亚太地区的观察表明，普芦卡必利在完全自发性排便(complete spontaneous bowel movement，CSBH)、总体便秘相关症状以及便秘相关的生活质量等方面，其疗效均显著优于安慰剂组，且安全性和耐受性良好，主要的不良反应是腹泻、腹痛、恶心和头痛，但多数持续时间短暂。另外，对老年人的研究表明，均未发现普芦卡必利有潜在的心血管副反应。
另外几个5-HT4受体激动剂，如Renzapride曾用于IBS-C的研究，结果显示其临床疗效欠佳，目前已终止研发。Velusetrag(TD-5108)对5-HT4受体具有高亲和力，早期的一些研究表明，和安慰剂相比，Velusetrag可显著增加排便次数，改善便秘相关症状，且无明显不良反应。Naronapride(ATI-7505)化学结构与西沙比利相似，但对其他5-HT受体无亲和力，治疗CC尚处于Ⅱ期临床试验阶段，基于其对5-HT4受体的高选择性，将会有较好的安全性。

促分泌剂
鲁比前列酮(lubiprostone)是一种双环脂肪酸，可选择性活化肠道上皮细胞顶膜的2型氯离子通道(CIC-2)，促进肠上皮细胞的氯离子分泌，而提高肠液分泌，缓解便秘症状，且不改变血浆中钠和钾的浓度。研究显现，鲁比前列酮能够增加自发性排便(spontaneous bowel movement，SBH)次数，改善粪便性状，减轻便秘症状的严重程度。其不良反应主要有恶心、头痛等。
利那洛肽(linaclotide)为14个氨基酸组成的多肽，通过固相合成技术得到。它可以激活肠上皮细胞管腔表面的鸟苷酸环化酶c受体，并启动一系列反应，促进氯化物和碳酸氢盐的分泌并加速肠道蠕动。多项临床试验表明旧“，利那洛肽可促进结肠传输，改善便秘的各项症状，且不良反应少。目前已被FDA批准用于治疗成人慢性特发性便秘和IBS-C患者。
A3309(elobixibat)是一种回肠胆酸转运的抑制剂。胆汁酸在回肠转运，是一种钠依赖的胆汁酸转运，该过程的抑制则引起结肠内的胆汁酸浓度增加，进而刺激结肠分泌。研究表明，该药能加速结肠传输，改善大便性状，缓解便秘相关症状。近年来的多中心随机双盲安慰剂对照试验显示，患者用药后排便次数增加，引起第一次SBM或第一次CSBM的时间显著短于安慰剂组，排便用力和腹胀也明显得到缓解，且耐受良好。
灌肠剂和栓剂
甘油制剂，如开塞露，通过肛内给药，润滑并刺激肠壁，软化大便，使其易于排出，其为局部用药，无全身作用。主要适用于大便硬结患者临时使用，尤其是老年患者。
灌肠也是便秘的一种治疗方法，尤其是与其它药物合用的情况下，已被广泛使用。研究显示，灌肠可以显著改善老年便秘患者的症状，并改善大便性状，且十分安全。主要适用于有便秘高风险和严重动力问题的老年患者。

益生菌
研究发现，便秘患者肠道微生态不同于健康人群，双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌等肠道正常有益菌群，是一种良好的肠道微生态调节剂，直接补充正常生理性菌群，改善肠道微生态环境，可降低肠腔内pH，促进肠蠕动，缩短结肠传输时间，还能减少肠道内有害物质的吸收，使粪便软化而利于排便。研究显示，便秘患者用大肠杆菌和乳酸双岐杆菌。分别干预8周、2周，与对照组相比，试验组周排便次数显著增多，排便症状和粪便性状明显改善，且此类药物无明显副反应，虽然较多研究报道了益生菌治疗CC的有效性，但各研究采用的益生菌菌株和剂量不同，评价疗效的指标小同，究竟采用何种菌株和多大剂量才能达到治疗效果尚需进一步研究。

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