临床推理：52岁男性复视及共济失调
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52岁男性主因进展性疼痛性右侧痉挛、构音障碍、水平复视、左侧面部下垂及头痛1个月入院。在过去的1年中，患者出现进展性步态共济失调以致需要借助助行架。
入院前6年，患者曾发作数次昏厥和短暂的右上肢感觉减退。那时进行的脑电图评估是正常的，对比增强MRI（未提供）显示小脑和皮层非特异T2高信号病灶。当时未进行进一步检查。他的既往病史包括高血压，高脂血症，痛风和复发性腹股沟念珠菌病。他否认高危接触史、近期旅行史和结核病危险因素。系统回顾未见全身症状，比如发热/发冷，体重减轻，口腔/生殖器溃疡，雷诺现象，或者干燥症状。
入院查体生命体征正常。其阳性体征包括：右侧外直肌麻痹，右侧凝视诱发的持续性右向跳动性眼震伴跳视（扫视）共济失调，右侧鼻唇沟变浅，痉挛状态（四肢反射亢进和阵挛）及右侧病理反射阳性。四肢协同障碍伴步态共济失调。皮肤检查可见腹股沟斑疹，无溃疡。其余的神经系统和全身检查未见明显异常。对比增强MRI显示脑干和皮层下白质存在弥漫的对比增强病灶（见图）。
图：脑部MRI平扫及钆剂增强；腹部CT
（B） 桥脑病灶可见对比增强。大脑半球脑叶皮质下也有散在增强病灶（未展示）。
（C） 胸部、腹部和骨盆CT提示肾周（见箭所指）浸润性软组织影，病灶延伸至肾门（见箭头所指）并波及肾上腺。CT还可见主要位于肺上叶的数个轮廓欠清的毛玻璃样实变影和位于左侧髂骨的骨质增生硬化（未提供）。
1. 鉴别诊断有哪些，你将怎样进行脑干脑炎的诊断评估？
局灶性神经功能缺损和炎症证据（MRI增强效应和脑脊液有核细胞计数≥5/mL）都指向脑干脑炎。鉴别诊断方面，感染性病因应该优先考虑。因为它是可以快速致命的；但同时常有特异性治疗方案，因而又是可治的。引起脑干脑炎的病原体包括单核细胞增多性李斯特菌，布氏杆菌，结核分枝杆菌，T.whipplei，皮炎芽生菌，苍白密螺旋体，HSV-1、HSV-2和水痘-带状疱疹病毒，JC病毒（引起进行性多灶性白质脑病），HIV，EV-71，和虫媒病毒等[1]。我们经验性地给予病人广谱抗菌药，同时进行辅助检查。
一旦感染可以除外，免疫介导和肿瘤性病因就需要考虑。相关诊断包括脱髓鞘疾病（多发性硬化、视神经脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎），神经白塞氏病，神经结节病（NS），类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥周围血管强化症（CLIPPERS），神经系统干燥综合征，神经精神狼疮，血管炎（如Susac综合征），神经系统副肿瘤性（包括抗Hu、抗Ta、抗Ma）和非副肿瘤性自身抗体综合征（如抗GQ1b抗体综合征［Bickerstaff脑干脑炎］）。
脑干胶质瘤成人少见，但是它可以模仿脑干脑炎。原发性中枢神经系统淋巴瘤、淋巴瘤病、血管内淋巴瘤甚至原发性中枢神经系统生殖细胞肿瘤可能极少见的呈现出这种表现方式。浸润性疾病比如朗格汉斯细胞和非朗格汉斯细胞组织增生症（如ECD，脂质肉芽肿病）可以模仿脑干脑炎，可能需要活组织检查进行确诊[2]。像神经退行性变和代谢性疾病这些非炎症性病因本例不予考虑，但是有些情况下也可模仿上述表现而需要鉴别。
在脑干脑炎的病因和模仿者中，最有可能表现慢性、无感染征象的情况包括类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥周围血管强化症、神经结节病、神经白塞氏病、浸润性疾病和恶性肿瘤；较少可能的是结核病、真菌感染、进行性多灶性白质脑病和自身抗体综合征。
1. 什么影像特点有助于鉴别最可能的病因？
2. 为了确诊需要哪些进一步的检查？
CLIPPERS影像特点是“撒胡椒粉样”布满脑桥及其周围结构的点线状T1增强信号，无或很少T2高信号和水肿，本例可除外[3]。作为伟大的模仿者，神经结节病的MRI表现多变，具有诊断挑战性。结节性硬脑膜强化和颅神经强化可提示该病[4]。本病绝大多数累及肺部。本例胸部CT异常可符合本病，并且提供了更易获得的活检取材部位。白塞氏病有典型的葡萄膜、口腔和生殖器溃疡三联征，最常见于祖先生活在古丝绸之路沿线国家的中年男性（土耳其发病率最高），也可以表现脑干脑炎。MRI病灶常超出脑干延伸至小脑；或者向前上蔓延，但红核回避；也可见小脑和脑干萎缩[5]。自身免疫性脑干综合征的MRI可能是正常的[2]。例如，在Saiz A等的一篇综述中，所有22例抗Hu抗体脑干脑炎病人的MRI都是正常的[6]。
本例MRI表现不足以获得诊断，因此另外的实验室检查是重要的。尽管这些不应该影响经验性的抗生素应用，我们还是应该留取治疗前的血清和脑脊液标本，以便进一步进行检查。血清检查显示CRP明显升高到66.3，抗核抗体弱阳性滴度为1:160，RF升高到41。ds-DNA抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、脑脊液和血清血管紧张素转化酶水平、水通道蛋白-4抗体、自身免疫抗体谱、感染血清学及病原学培养是正常的。脑脊液检查显示有核细胞计数11/μL（中性粒细胞31%，淋巴细胞29%，单核细胞40%），葡萄糖100mg/dL，总蛋白51 mg/dL，IgG指数0.68，未见寡克隆区带。流式血细胞计数和细胞学是正常的。
因为未获诊断，所以进一步的影像检查以探寻系统性疾病和恶性肿瘤是合理的。胸部、腹部和骨盆CT提示双侧肾周软组织浸润影，并且延伸至肾门，波及肾上腺。CT还发现骨质增生硬化和肺部小的轮廓欠清的结节状病灶。右侧肾周组织活检符合脂质肉芽肿病，并且B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶（BRAF）基因突变检测阳性。
我们给予病人5天静脉甲强龙冲击治疗，他的症状得到了改善。一经探测到BRAF基因突变，我们就给他应用了威罗菲尼。这是一种有效的BRAF激酶抑制剂。目前距离确诊已经超过10个月，病人的神经功能在逐渐改善。他的脑MRI戏剧般地明显好转，已无对比增强病灶，仅有少量T2/FLAIR高信号。
脂质肉芽肿病是一种罕见的非朗格汉斯CD68阳性的组织细胞浸润性疾病，可以累及所有系统[7]，主要见于50至70岁之间的男性。本病症状和体征隐匿进展，诊断困难。我们的病人6年前的表现极有可能与早期的脂质肉芽肿病相关，尽管缺乏特异性。具体的症状由受累器官决定，最常见的临床表现包括双侧长骨的骨质增生硬化、主动脉环形增厚、腹膜后纤维化和神经系统症状（包含尿崩症）。在骨骼系统（90%）之后，神经系统（50%）是最常受累的。皮肤、心血管和肺受累也有报道。确诊需要从受累部位取材进行组织活检。
骨骼平片和胸腹部CT/PET有助于探测长骨的硬化性高代谢损伤，肾周脂肪浸润和主动脉周围软组织浸润[7]。在脑部MRI上，小脑齿状核和桥脑最常受累，且多见对比增强。腰椎穿刺有助于除外其它病因，但是细胞学罕有阳性发现。
尽管缺乏临床试验，目前的一线治疗药物是α干扰素。几种化疗药和环磷酰胺临床上也有成功的应用。其它的治疗也包括英夫利昔单抗、妥珠单抗和威罗菲尼[7]。最近发现大约50%脂质肉芽肿病人存在原癌基因BRAF突变，提示新型靶向药物治疗可能获益[8]。早期BRAF基因突变患者的研究得到了阳性结果，目前仍有一项临床试验正在进行[9,10]。考虑到这种愿景，尽管只是初步的结果，对严重或难治的脂质肉芽肿病例我们应该考虑应用威罗菲尼。对累及神经功能的病例，专家建议每3个月复查MRI直至病情稳定，这时可改为每6个月复查或根据临床状况[7]。考虑到脂质肉芽肿病的高死亡率，任何提示进展的放射学证据都应该促使我们考虑换药或者采取更积极的治疗方案。
脑干脑炎病人应该进行紧急和积极的评估。鉴别诊断和着手处理脑干脑炎极具挑战，这需要熟悉包括感染性、免疫性和肿瘤性病因在内的一系列疾病的临床、实验室和放射学特点。经验性的抗微生物剂应该可以覆盖最可能的感染性疾病，这包括李斯特菌（头孢曲松、万古霉素和氨苄西林）和单纯疱疹病毒（阿昔洛韦）脑炎。一旦诊断试验阴性，这些药物应该逐步撤去。至于实验性的抗真菌和结核治疗应该个体化，并综合考虑流行病学危险因素、临床发现和阳性的实验室检查。对比增强MRI检查在脂质肉芽肿病评估中很重要，就像血清和脑脊液检查一样。体部PET或者CT检查可以明确神经系统外病灶以便取材活检，这对于确诊是必要的。
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